长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐、及其制备方法和用图

文档序号:9803214阅读:772来源:国知局
长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐、及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于化合物合成技术领域,主要涉及长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物或其 可药用性的盐、及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病之一,当前在致死率方面已取代心脑血 管疾病位居全球第一。但目前临床常用的抗肿瘤药物普遍存在对实体瘤疗效差、毒副作用 大、容易产生多药耐药性等缺点。因此,研发疗效好、毒副作用小的抗肿瘤药物仍然是当前 新药研究中的热点。肿瘤的发生发展与细胞凋亡过程的调控异常密切相关,以细胞凋亡信 号通路为靶标,人们找到了研发抗肿瘤药物的一条新思路。PKB(蛋白激酶B,又称Akt)作为 一种介导细胞存活信号的重要分子,在细胞凋亡过程中发挥重要的调节作用。PKB/Akt的活 化是细胞存活信号转导通路的中心环节,利用各种方式抑制PKB的活性可以促进多种肿瘤 细胞(肺癌、前列腺癌,卵巢癌等)的凋亡,因此,蛋白激酶PKB已成为一种新颖、有效的抗肿 瘤药物靶位。
[0003] 近十年来,PKB/Akt抑制剂的研究取得了长足的发展,全球数家大型制药公司和科 研机构先后报道了多种小分子?〇抑制剂,如!1-89、153等((:〇111118,1.< &1(1仰11,了.; Fonseca ,T.;et al. Structure-based design of isoquinoline-5-sulfonamide inhibitors of protein kinase B.Bioorg.Med. Chem. 2006,14:1255-1273) 〇 目前,已有几 个化合物进入二期或三期临床研究,如:perifosine、MK2206、RX0201、PBI05204、XL-418、 GSK690693和GSK2141795等(Pal,S.K.;Reckamp,K.;Yu,H.;et al.Akt inhibitors in clinical development for the treatment of cancer.Expert Opin Investig Drugs2010,19:1355-1366)。但是,这些抑制剂也普遍存在一些问题,如:(1)激酶选择性差: 同等强度的抑制?仙和?以,缺乏靶向性;(2)细胞活性不好(0 &1(^11^.;0&"^,1'.6.; Donald,A.;et al. Identification of 4-(4-Aminopiperidin_l-yl)-7H_pyrrolo[2,3_ d]-pyrimidines as Selective Inhibitors of Protein Kinase B through Fragment Elaboration.J.MecLChem. 2008,51:2147-2157):如英国肿瘤研究院所开发的一系列化合 物,虽然PKB抑制活性好,但由于细胞膜通透性差,所以导致细胞活性不理想;(3)代谢不稳 >E(McHardy,T.;Caldwell,J.J.;Cheung,Κ.Μ.;et.al.Discovery of 4-Amin〇-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-car boxamides As Selective,Orally Active Inhibitors of Protein Kinase B(Akt).J.Med.Chem.2010,53:2239-2249):如英 国肿瘤研究院所开发的一个苗头化合物在体内被快速代谢,缺乏类药性;因此,通过新型 PKB抑制剂的设计进而发现选择性高、细胞活性好,类药性佳的小分子化合物仍然是当前亟 待解决的问题。

【发明内容】

[0004] 针对现有技术中存在的上述问题,本发明的目的是提供一种长链哌嗪类乙基磺酰 胺类衍生物或其可药用的盐、及其制备方法和用途,本发明以前期研究中发现的化合物H-89和I5S为先导物,通过合理药物设计,化学合成了一系列长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生 物,用作PKB抑制剂。
[0005] 所述的一种长链哌嗪乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐,其特征在于其结构通 式为:
,:. 其中:Ri = H、CH3、CH3CH2、丙基、异丙基、苄基或Ph; R2 =
R3=V^1n i n=15-22
[0006] 所述的长链哌嗪乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐的制备方法,其特征在于包 括如下步骤: 1) 化合物ΙΠ 的制备:在有机溶剂中,以LiAlH4为还原剂,化合物Π 在0°C至回流温度下 还原得化合物m; 2) 化合物IV的制备:在-io°c-o°c下,步骤1)得到的化合物m与磺酰氯在非极性溶剂中 反应得化合物IV; 3) 化合物V的制备:在-10°C-0°C下,在有机溶剂中,步骤2)得到的化合物IV在碱的存 在下用甲基磺酰氯活化得化合物V ; 4) 化合物W的制备:化合物VI与卤代烃在极性非质子溶剂中于室温下缩合制得化合物 VH; 5) 化合物珊的制备:在有机溶剂中,步骤4)制得的化合物W在酸性条件下于0 °C-30°C 下脱保护得化合物珊; 6) 化合物I的制备:在有机溶剂中,步骤3)制得的化合物V与步骤5)制得的化合物VI在 碱的存在下在60°C-100°C下缩合制得化合物I粗品,化合物I粗品经柱层析纯化制备得到化 合物I纯产物; 该反应方程式如下:
[0007] 所述的一种长链哌嗪乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐的制备方法,其特征在 于步骤1)中所述有机溶剂选用四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
[0008] 所述的一种长链哌嗪乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐的制备方法,其特征在 于步骤2)中所述非极性溶剂选用二氯甲烷、氯仿、乙醚或四氢呋喃。
[0009] 所述的一种长链哌嗪乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐的制备方法,其特征在 于步骤3)所述有机溶剂选用二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃,碱选用三乙胺、N,N_二异丙基乙 胺、DBU等。
[0010] 所述的一种长链哌嗪乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐的制备方法,其特征在 于步骤4)非质子溶剂选用二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、DMF或二甲基亚砜,碱选择用有 机碱或无机碱,有机碱选用N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、DBU,无机碱选用碳酸钾、碳酸钠、碳 酸氢钠。
[0011] 所述的一种长链哌嗪乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐的制备方法,其特征在 于步骤5)中有机溶剂选用二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃。
[0012] 所述的一种长链哌嗪乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐的制备方法,其特征在 于步骤6)中有机溶剂选用四氢呋喃、乙腈、N,N_二甲基甲酰胺或二甲基亚砜,碱选择用有机 碱或无机碱,有机碱选用N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、N,N-二甲基乙基胺、啦啶或DBU,无机 碱选用碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
[0013] 所述的长链哌嗪乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐在制备抗肿瘤药物中的应 用。
[0014] 本发明通过采用上述技术,与现有技术相比,其有益效果如下: 1) 本发明以蛋白激酶B抑制剂H-89和I5S为先导物,通过计算机辅助药物设计,合成制 备了一系列长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物,其制备方法简单、原料简单易得、后处理方 便、对设备要求低,易于工业化生产; 2) 本发明还提供长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物及其可药用的盐在抗肿瘤药物中的 应用,初步药理实验表明本发明式I化合物对人卵巢癌细胞株0VCAR-8、人肺癌细胞株A549 和人前列腺癌细胞株PC-3表现了较好的抗增殖活性,其细胞毒活性均强于先导物并接近阳 性对照吉非替尼和达沙替尼,表明此类化合物有可能发展成为新的抗肿瘤药物。
【具体实施方式】
[0015]下面将通过实施例对本发明作进一步的说明。必须指出的是,下述实施例只是用 于说明本发明而不是对本发明的限制。
[0016]实施例i:l-丙胺醇(m)的制备
本实施例涉及到一类长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物中间体(m)的一般合成方法。具 体涉及到L-丙胺醇的合成。将150mL无水THF和l.lg LiAlH4(29mmol)次投入三颈瓶中,降温 至0°C,将4 · 9g L-丙氨酸(55 · Ommol)分批投入反应器中,在30min内加毕,继续搅拌2h,逐渐 升温至回流继续加热16h,停止反应,冰浴冷却,加入100mL乙醚稀释,依次将4.5mL水、4.5mL 15%Na0H及12mL水投入反应器中,反应液用硅藻土过滤,收集滤液,减压蒸除溶剂得粗品, 用硅胶柱层析纯化,洗脱剂为二氯甲烷:乙醇= 10:1,得无色油状物3.41g,收率82
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