考布他汀呋喃型类似物的制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明属于药物领域，尤其涉及考布他汀呋喃型类似物的制备方法
【背景技术】
[0002] 考布他汀(combretastatin)是一种靶向肿瘤血管的抗肿瘤药物，能够快速、有选 择地引发肿瘤组织内部即成血管的塌陷，阻止血液供应，从而引发肿瘤组织缺血性坏死。 Sewan Theeramunkong等人在文献(J · Med · Chem · 2011，54，4977-4986)中描述 了用神经母细 胞瘤细胞系测定考布他汀呋喃型类似物A和B的生物活性。结果表明：A和B都能抑制细胞存 活和生长，并在HeLa细胞中表现出相似的细胞毒性，能够诱导严重的G 2/M阻滞，最终导致细 胞死亡。此外前体化合物C和D上与呋喃环相连的含硫基团，有利于实现增加水溶性，引入复 杂基团，负载到大分子材料上等，可能具有与类似物A、B相当的药物活性。本发明所述的考 布他汀呋喃型类似物为图1所示化合物。
[0003] 文献报道A的合成方法：
U爾'
[0004] 文献报道B的合成方法：
[0005] 此类方法原料昂贵且不易制备，所用Pd(PPh3)4也较为昂贵且可能导致重金属残 留，操作繁琐，产物收率也不理想。
【发明内容】
[0006] 本发明的所述方法具有产率高、操作简易、反应条件温和、所用试剂廉价易得、容 易实现工业化生产等优点。
[0007] 本发明所述化合物Pi为以下结构中的一种：
[0008] 本发明所述化合物P2为以下结构中的一种：
[0009] 本发明提供考布他汀呋喃型类似物A和C的制备方法，包括以下步骤：
[0010] 应瓶中加入溶剂1，化合物PdP3，4，5-三甲氧基苯甲醛，搅拌下加入碱，室温反应 10分钟，加入稀酸调节pH至中性，分离纯化得到考布他汀呋喃型类似物C，C用雷尼镍(Raney Ni)在溶剂2中还原得到化合物A。本发明还提供所述考布他汀呋喃型类似物A的制备反应式 如图2所示。
[0011] 本发明提供考布他汀呋喃型类似物B和D的制备方法，包括以下步骤：
[0012]反应瓶中加入溶剂1，化合物P#P3-三甲基硅醚基-4-甲氧基苯甲醛，搅拌下加入 碱，室温反应10分钟，加入稀酸调节pH至中性，分离纯化得到考布他汀呋喃型类似物D，D用 雷尼镍(Raney Ni)在溶剂2中还原得到化合物B。本发明还提供所述考布他汀呋喃型类似物 B的制备反应式如图3所示。
[0013] 上述的考布他汀呋喃型类似物的制备方法，其特征在于，其中化合物Pi/Ps中的R选 自Me(甲基）、Et(乙基）、Ph(苯基），化合物C/D中的R 1选自Me(甲基）、Et(乙基）、Ph(苯基）、CH2 (CH2)nSH，n为 1 或2。
[0014] 上述的考布他汀呋喃型类似物的制备方法，其特征在于，当化合物Pi/PsSn等于1 或2时，R1为CH 2 (CH2) nSH;当化合为R时，R1 = R。
[0015] 上述的考布他汀呋喃型类似物的制备方法，其特征在于，所用的溶剂1为石油醚， 二甲基亚砜，甲苯，四氢呋喃中的一种;所用的溶剂2为甲醇或乙醇。
[0016] 上述的考布他汀呋喃型类似物的制备方法，其特征在于，所用的碱为叔丁醇钾，氢 氧化钾，氢氧化钠，碳酸铯，氢化钠中的一种。所述碱的摩尔量为所用的醛的摩尔量的1.2~ 2.5倍。
[0017] 上述的考布他汀呋喃型类似物的制备方法，其特征在于，所述操作步骤中的反应 温度为〇°C~60°C。
[0018] 上述的考布他汀呋喃型类似物的制备方法，其特征在于，所述操作步骤中的反应 时间为1 〇分钟到6小时。
[0019] 上述的考布他汀呋喃型类似物的制备方法，其特征在于，所用的催化剂为雷尼镍。 所述雷尼镍(Raney Ni)的摩尔量为所用化合物C/D的摩尔量的5~10倍。
【附图说明】
[0020]图1为考布他汀呋喃型类似物，其中R1选自Me(甲基）、Et(乙基）、Ph(苯基）、CH2 (CH2)nSH，n为 1 或2。
[0021 ]图2为考布他汀呋喃型类似物A的制备反应式。
[0022] 图3为考布他汀呋喃型类似物B的制备反应式。
【具体实施方式】
[0023] 下面的实施例可以使本专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制 本发明。本发明所用原料均为已知化合物，可由市场购得或可采用本领域已知方法合成得 到。
[0024] 按图2所示制备考布他汀呋喃型类似物A的方法的反应步骤：
[0025] 称取2.90g化合物PU.OOg 3,4,5_三甲氧基苯甲醛和100mL THF加入反应瓶中， 搅拌下加入2.20g叔丁醇钾。反应10分钟，TLC检测待反应完全后蒸除溶剂，残渣用石油醚/ 乙酸乙酯= 50/2的流动相经硅胶柱层析分离纯化得化合物C-l，4.12g，收率92%。称取化合 物C-12.00g于反应瓶中，滴入5mL甲醇溶液后加入雷尼镍(Raney Ni)。反应6小时，待反应完 全后硅藻土过滤，并用氯仿洗涤残渣数次，合并滤液，蒸除溶剂，残渣用石油醚/乙酸乙酯 = 50/2的流动相经硅胶柱层析分离纯化得考布他汀类似物A。
[0026] 实施例C-1所得产品的结构、核磁、红外、质谱、高分辨质谱数据如下：
[0027] 4 Mffi(300MHz，CDCl3)S7.33(d，J = 8.4Hz，2H)，6.90(d，J = 8.4Hz，2H)，6.78(s， 2H),6.61(s，lH)，3.84(s，3H)，3.79(s，3H)，3.70(s，6H)，2.95(t，J=6.9Hz，2H),2.75-2.65 (m，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.38(t，J = 8.1Hz，lH).13C NMR(75MHz，CDC13)S158.6,152.7, 150.2,143.6,137.2,129.6,125.8,125.5,123.0,120.6,113.6,102.8,77.2,60.5,55.5， 54·9，33·9，33·3，22·6·IR(neat，cm-〇 : 3122(m)，3034(m)，2948(m)，2836(w)，1607(s)，1542 (m)，1497(s)，1400(m)，1344(m)，1307(m)，1215(s)，1165(m)，1028(m)，993(m)，921(w)，833 (m)，673(w)，517(w) .MS(EI，70eV) :m/z = 446(M+) .HRMS(ESI) :m/z: [M+H] + (C23H27〇5S2)， Calcd.:447.1300.Found :447.1296.
[0028] 实施例A所得产品的结构、核磁、质谱数据如下：
[0029] 咕 NMR(300MHz，C