3-芳基香豆素衍生物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类3-芳基香豆素衍生物及其制备方法和用途，属有机化学领域。
【背景技术】
[0002] 香豆素是一类重要的天然产物，其衍生物具有广泛的生物活性，如抗菌、抗炎、抗 氧化、抗凝血和抗白血病等。3位含有芳基的香豆素衍生物通常可用来作为抗氧化、抗癌等 药物使用，近来的研究表明，3-芳基香豆素衍生物具有明显的抑制HIV-Ι复制、抗老年痴呆 和抗癌等作用，结构式a是一种治疗老年痴呆症的先导化合物;结构式b对HIV-Ι复制具有抑 制作用。此外，3-芳基香豆素衍生物是一类重要的荧光团，在一些复杂的生物体系中作为荧 光标记物使用。可见，对香豆素的3位进行芳基化，能进一步提高香豆素类化合物的开发和 应用。因此，开展此类香豆素衍生物的合成是极具研究价值的。
[0003]
a b
[0004] 3-芳基香豆素衍生物
[0005] 3-芳基香豆素衍生物作为香豆素衍生物中重要一类，近年来，其合成方法与生物 活性研究受到重视。目前，3-芳甲酰基香豆素衍生物的合成主要通过三种方法：
[0006] 1、在金属Pd催化下，通过香豆素的脱羧偶联反应合成3-芳基香豆素衍生物
[0007]
[0008] Jafarpour F等以取代的香豆素-3-甲酸与碘苯(或溴苯)为原料，在PdCl2催化下， Ag2C03作为碱，DMS0为溶剂，在120 °C的条件下反应5h，得到了目标产物(Jaf arpor F，Zare i S,Amiri Olia M B，et al.Palladium-catalyzed decarboxylative cross-coupling reactions:a route for regioselective functionalization of coumarins[J].J Org Chem，2013,78,2957-2964.);Messaoudi S等以取代的香豆素-3-甲酸与碘苯(或溴苯)为原 料，在PdBr2催化下，Ag2C0 3作为碱，在甲苯和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，在150°C微波 辅助的条件下反应lh，获得到目标产物(Messaoudi S，Brion J D，Alami M.Palladium-catalyzed decarboxylative coupling of quinolinone-3-carboxylie acids and quinolinone-3-carboxylic acids and related heterocyclic carboxylic acids with (he tero)aryl halides [J] .Org Lett，2012,14,1496-1499.) D这种合成方法反应原料香豆 素-3-甲酸不易得到，同时需要较昂贵的金属钯为催化剂，且需要较高的反应温度。
[0009] 2、在金属Pd催化下，通过香豆素的脱氢偶联反应合成3-芳基香豆素衍生物
[0010]
[0011] You J S等以取代香豆素与取代苯为原料，Pd(0Ac)2为催化剂，三氟乙酸(TFA)为 溶剂，（NH4) 2S2〇8为氧化剂，室温下反应24h得到目标产物（She ZJ，Shi Y，Huang Y M，et al.Versatile palladium-catalyzed C~H olefination of(hetero)arenes at room temperature[J] .Chem Commun,2014,50,13914-13916.) ;Jafarpour F等以取代香豆素与 取代苯为原料，Pd (OAc) 2为催化剂，三氟乙酸酐(TFAA)为溶剂，在120 °C温度下反应16h得到 目标产物（Jafarpour F,Hazrati H,Mohasselyazdi N,et al.Palladium catalyzed dehydrogenative arylation of coumarins : an unexpected switch in regioselectivity[J] · Chem Commun, 2013,49,10935-10937 ·)。此种合成方法使用较为昂 贵的金属Pd为催化剂，且反应时间长，需要强酸TFA或酸酐TFAA为溶剂。
[0012] 3、在无金属催化剂下，通过自由基反应合成3-芳基香豆素衍生物
[0013]
[0014] Rondestvedt S等以取代香豆素与过氧苯甲酰为原料，丙酮为溶剂，回流反应5天， 得到目标产物（Vogl 〇，R〇ndestvedt C S.Arylation of unsaturated systems by free radicals·III·The action of radical generators upon coumarin[J]·J Am Chem Soc, 1955，77，3067-3069)。此种合成方法反应时间长，且有副产物生成。
[0015] 3-芳基香豆素衍生物虽然具有重要的应用价值，但是现有的制备方法存在成本 高、底物适用范围窄、反应条件要求较为苛刻等缺点，缺乏经济性和实用性。因此，急需探讨 一种步骤简单，条件温和，收率高，成本低且符合绿色化学要求的合成方法制备3-芳基香豆 素衍生物。
【发明内容】
[0016] 基于上述研究背景，本发明的目的在于提供一种原料廉价、条件温和、收率高，通 过一步反应得到3-芳基香豆素衍生物的合成新方法。
[0017] 本发明的另一目的在于提供对癌细胞具有明显的细胞增殖抑制作用的上述3-芳 基香豆素衍生物。
[0018] 本发明的目的通过下述技术方案实现：
[0019] 所述一类3-芳基香豆素衍生物，其结构用下述式(I)或（II)表示：
[0020]
[00211 B：甲，K代衣as现卯卜.团的早取代现双取代现多取代：(Jl-3的烷基、甲氧基、乙 酰氨基、乙酰氧基、氟基、氯基或溴基;R1代表如下基团：氢基、甲基、乙基、甲氧基或苯基;R2 代表氢基或如下基团的单取代或双取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氨基、羟基、乙 酰氨基、乙酰氧基或卤基;X代表如下原子或基团:氧原子、硫原子或NCH 3。
[0022] 优选:R代表氢基或如下基团的单取代、双取代或多取代：甲氧基、氟基、氯基或溴 基;R1代表如下基团:氢基、甲基或乙基;R 2代表氢基或如下基团的单取代或双取代：甲氧基、 羟基;X代表如下原子或基团:氧原子或硫原子。
[0023]
[0024]
[0025] 上述3-芳基香豆素衍生物的制备方法，包括下述步骤：
[0026]首先使KMn〇4与过量的醋酸在加热条件下反应生成Mn(0Ac)3;然后以取代香豆素衍 生物A与取代芳基硼酸B1或B2为原料，Mn(0Ac)3为催化剂，在有机溶剂中，20-80°C温度下反 应;然后分离提纯，得到结构式(I)或（II)的3-芳基香豆素衍生物。
[0027]所述的取代香豆素和芳香硼酸的摩尔比选1:1.5~2.0，优选1: 2。
[0028]所述的取代香豆素与高锰酸钾的摩尔比为1:1.5~2.5，优选1: 2。
[0029] 所述的有机溶剂为醋酸、丙酸、醋酸酐、乙腈中的一种或多种，优选醋酸为反应溶 剂。反应温度优选80 °C。
[0030] 所述的反应时间为0.5-4.0小时，优选0.5小时为最佳的反应时间。
[0031]本发明的合成路线如下：
[0032:
[0033] 式中R、R\R2和X表述同上。
[0034]所述的分离提纯是：（1)将反应液过滤除去不溶物，再向滤液中加入饱和的NaHC03 溶液中和至中性。用乙酸乙酯萃取三次，萃取液用饱和的食盐水洗涤二次。萃取液经过干 燥、浓缩后通过柱色谱分离提纯，产率为85-90%; (2)反应物倒入冰水中搅拌，析出固体，然 后静置抽滤，水洗滤饼至滤液近中性，将滤饼晾干后再用有机溶剂重结晶，产率为75-85%。 [0035]本发明所用试剂均市售可得。
[0036]本发明所述3-芳基香豆素衍生物在抗肿瘤药物、抗血管异常增生药物以及药物的 荧光标记等方面具有较好的应用前景。
[0037] 本发明原理在于:首先KMn〇4与HOAc在加热条件下反应生成Mn (OAc) 3;芳香硼酸在 Mn(OAc)3作用下产生芳基自由基;芳基自由基选择性地进攻香豆素的3位碳原子，形成3-芳 基3,4_二氢香豆素4位碳自由基;在Mn(III)作用下生成3-芳基3,4_二氢香豆素4位碳正离 子，脱去3位质子后得到目标产物3-芳基香豆素衍生物。该反应的原理是在Mn 3+催化下的自 由基取代反应。
[0038]
[0039] 本发明有益效果在于:本发明3-芳基香豆素衍生物的合成方法原料廉价易得，通 过一步反应得到目标物，反应条件温和、操作简便、产率高，达75%以上。有利于工业化生 产，为制备具有潜在抗肿瘤等活性的3-芳基香豆素衍生物提供了一条新的途径。制得的化 合物对癌细胞具有明显的细胞增殖抑制作用，尤其对Hela细胞、HepG2人肝癌细胞、SW480人 结肠癌、HL-60人急性早幼粒白血病细胞，在制备抗肿瘤、抗血管异常增生等方面具有较好 的用途，具有开发抗癌药物应用前景。
【具体实施方式】
[0040]下面通过实施例对本发明进行进一步的阐述，但并不意味着本发明的内容局限于 实施例。
[0041 ] 实施例l.R= R2 = -H时，3-苯基香豆素衍生物的制备
[0042] 在50mL反应瓶中加入KMn〇4(l .Ommol，158mg)和10mL冰醋酸，在120°C下回流 20min;待溶液恢复到室温后，向溶液中加入香豆素（0 · 5mmol，73mg)和苯硼酸（1 .Ommol， 122mg)，在80 °C油浴中搅拌反应0.5h;反应结束后，过滤除去不溶物，向滤液中加入饱和的 NaHC03溶液中和至中性，用15mL乙酸乙酯萃取二次，萃取液用饱和的食盐水洗涤二次;萃取 液用无水Na 2S04干燥，减压浓缩后通过柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/10)分离提纯， 得到无色粉末状固体0. 〇94g，产率85.0%。
[0043]
[0044] 熔点：140-141。(： NMR(400MHz，CDCl3)S:7.81(s，lH)，7.71-7.69(m，2H)，7.53 (t jH-H = 8.0Hz,2H),7.47-7.40(m,3H) ,7.36(d jH-H = 8.0Hz,3H),7.29(td,Jh-h = 7.5Hz, Jh-h=1.0Hz，1H) .13C NMR(100MHz，CDC13)S :160.6,153.5，139.9(CH) ,134.7,131.4(CH)， 128.8(CH),128.6(CH),128.5(CH),128.3,127.9(CH),124.5(CH),119.7,116.4(CH).HR MS (ESI)m/z:223.0756[M+H] + (calcd for Ci5Hii〇2+223.0754).
[0045] 实施例2.1^ = -0013,1^ = ^ = -11时，3-(3,4,5-三甲氧基)苯基香豆素衍生物的制备
[0046] 在50mL反应瓶中加入KMn〇4(l .Ommol，158mg)和10mL醋酸酐，在120°C下回流 20min;待溶液恢复到室温后，向溶液中加入香豆素(0.5mmol，73mg)和3，4，5-三甲基苯硼酸 (1 .Ommol，212mg)，在80°C油浴中搅拌反应2h;反应结束后，将反应液倒入20g的冰水混合物 中，搅拌析出固体，然后静置抽滤，水洗滤饼至滤液近中性，将滤饼晾干后再用乙酸乙酯和 石油醚进行重结晶，得到无色粉末状固体〇.129g，产率83.0%。
[0047]
[0048] 浴 ? : 丄北 υ · M NMK〈400MHz，CDC13)δ : 7 · 81 (s，1H)，7 · 56-7 · 50(m，2H)，7