作为dpp-4抑制剂的苯并六元环衍生物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域；具体地说，本发明涉及新型的苯并六元环衍生物，其合 成方法及其在制备治疗2型糖尿病以及相关疾病的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 糖尿病（Diabetes Mellitus，DM)是一种血液中葡萄糖（血糖）水平增高为特征的 代谢疾病，是由遗传因素与环境因素共同作用而引起的一种缓慢进展性疾病。随着人们生 活水平的提高，糖尿病患者人数快速增加。据国际糖尿病联盟统计，2012年全球约有3. 71 亿糖尿病患者，而中国糖尿病人数达到9000万，成为全球患病人数最多的国家（Wild，S.; Roglic，G. ;Green, A. ;Sicree，R. ;King，H. Diabetes Care. 2004, 27, 1047-1053·)。每年全 世界约有380万人死于糖尿病，与艾滋病一起并列排在仅次于肿瘤、心血管疾病之后第三 位。
[0003] 根据发病机制，糖尿病可分为1型和2型。1型糖尿病主要由于自身免疫对胰岛 β细胞破坏后造成内源性胰岛素分泌不足，即胰岛素绝对缺乏，患者需要通过胰岛素来治 疗。2型糖尿病是由于胰岛β细胞功能障碍等原因引起胰岛素分泌减少或者是胰岛素抵抗 (Insulin Resistance)，即，胰岛素相对缺乏而导致糖、蛋白质和脂肪代谢异常。
[0004] 对糖尿病的治疗临床上主要采用多种口服降糖药和胰岛素补充来延缓糖尿病进 程。然而，这些方法有时无法达到预期治疗效果，且存在诱发低血糖、心血管疾病等副作用， 对损伤的胰岛细胞也没有保护作用。随着对糖尿病的发病机制的深入了解，依据发病关键 靶点作用机制寻找有效的降糖药物成为研究热点。
[0005] 二肽基肽酶_4(Dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)已经证明是治疗2型糖尿病的 有效祀点，它能迅速降解肠胰岛素血糖素样肽-I (glucagon-like peptide 1，GLP-1)和葡 萄糖依赖性膜岛素释放肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)等多 种重要的肠促胰岛素（Incretin)，从而导致胰岛素分泌不足。因此，DPP-4抑制剂可以提高 GLP-1和GIP的活性，促进胰岛素分泌，降低血糖。
[0006] 临床试验表明，DPP-4抑制剂可以降低血糖水平，增加葡萄糖耐量，且没 有出现体重增加和低血糖等副作用。目前，已应用于临床的DPP-4抑制剂有西格 列汀（Sitagliptin)、沙格列汀（Saxagliptin)、维格列汀（Vildagliptin)、阿格列 汀（Alogliptin)和利格列汀（Linagliptin)(Havale，S.H. ;Pal，M.Bioorg.Med. Chem. 2009, 17, 1783-1802 ；Gupta, R. ；ffalunj, S. S. ；Tokala, R. K. ；Parsa, K. V. ；Singh, S. K. ;Pal,M. Curr. Drug. Targets, 2009, 10, 71-87.)。作为 DPP-4 抑制剂的降糖药物已经是降 糖药物市场的主导，例如默沙东公司的西格列汀在2009年销售额达到131亿美元，是唯一 突破百亿元降糖药物。
[0007] 然而，目前所有上市的DPP-4抑制剂都处于专利保护期内，还有多种新型DPP-4抑 制剂处于临床元研究阶段。因此，本领域急需研发新型、高效、低毒性的DPP-4抑制剂。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供一种具备全新结构的、高效、低毒、能够作为新型DPP-4抑 制剂的化合物，包含所述化合物的药物组合物、所述化合物的制备方法以及所述化合物在 制备预防或治疗DPP-4相关疾病的药物中的用途。
[0009] 在第一方面，本发明提供通式I所示化合物，或其药学上可接受的盐或前药，或其 光学活性异构体或溶剂化物：
[0010]
[0011] 式中：
[0012] X 选自 CH2、0、S、NH ;
[0013] A是未取代的苯环或带有1~5个取代基的苯环，每个取代基独立的选自卤素、氰 基、羟基、Cp6烷基或被卤素、优选F，更优选1~5个F取代的Cp 6烷基、Cp6烷氧基或 被卤素、优选F，更优选1~5个F取代的烷氧基；
[0014] A还可选自具有1-4个取代基的含氮、硫五元或六元饱和或不饱和杂环，各取代基 独立选自卤素、氰基、硼酸基；
[0015] A杂环选自以下结构：
[0016]
[0017] R为H、卤素、氰基、羟基、(；~6烷基或含1~5个F原子Cp6烷基、(^~6烷氧基或 含1~5个F原子Cp 6烷氧基，η = 1-2 ;
[0018] 环Β不存在或选自芳香苯环、芳杂环、饱和或不饱和的五元六元环、含氮、氧和硫 的五元或六元饱和或不饱和杂环，其取代基&独立选自羰基、卤素、氰基、羟基、Cp 6烷基、 G~i。烷氧基（优选Ci烷氧基）、Ci。含稀键、块键的烷氧基、任选取代的节氧基、ci~ 1Q 烷基甲酰氧基、Q ~ 3烷氧基甲氧基、双取代基OCH 2CH20和0CH20、C00H、Q ~ 6烷氧甲酰基、氨 基甲酰基、氨基、NR2R3、Q ~ 5烷基甲酰胺基、C 3 ~ 5烷基内酰胺基、C i ~ 6烷基磺酰胺基、C 3 ~ 5 烷基内横醜胺基、疏基、Ci ~ 5烷基疏基、C i ~ 5烷基横醜基、C 3 ~ 5环烷基横醜基、c i ~ 5烷基亚 磺酰基，m = 1~4 ;
[0019] R2、R3独立选自C 烷基，或者，R2、R3-起形成取代或未取代的五元或六元环烷 基、或含Ν、0的取代或未取代的五元或六元杂环基。
[0020] 在优选的实施方式中，本发明提供通式（II)所示化合物，或其药学上可接受的盐 或前药，或其光学活性异构体或溶剂化物：
[0021]
[0022] 其中，
[0023] X 选自 CH2、0、S、NH ;
[0024] A是带有1~5个取代基的苯环，每个取代基独立的选自卤素、氰基、羟基、Q ~ 6烷 基或被卤素、优选F，更优选1~5个F取代的烷基、Cpf；烷氧基或被卤素、优选F，更 优选1~5个F取代的Q 烷氧基；
[0025] R4独立选自H、羟基、F、氰基；
[0026] R5为卤素、氰基、羟基、巯基、C^6烷基或含1~5个F原子Cp6烷基、C^ 6烷氧 基、羟基、(^^。烷基甲酰氧基、CpJI氧基甲氧基、C00H、Cb6烷氧甲酰基、氨基甲酰基、氰基 甲基甲酰基、乙酰氨基甲基甲酰基、2-吡咯甲酰基、甲氧基甲酰甲基、4-吡喃甲酰基、4-吗 啡啉甲酰基、1-哌嗪甲酰基、Q ~6烷硫基或含1~5个F原子C i ~6烷硫基、C i ~ 6烷亚磺酰 基、Q ~ 6烷磺酰基、氨基、乙酰氨基、甲磺酰胺基、甲氨基甲酰胺基、N-丙磺酰内胺、N- 丁磺 酰内胺、4-吗啡啉基、N-甲基哌嗪-4-基、哌嗪基、3-甲磺酰基哌嗪基、3, 3-二氟四氢吡咯 基、2-氨基甲酰基哌啶基、3-吡唑氨基，q = 1~4。
[0027] 在优选的实施方式中，本发明提供通式（III)所示化合物，或其药学上可接受的 盐或前药，或其光学活性异构体或溶剂化物：
[0028]
[0029] 其中，
[0030] X 选自 0、S、NH;
[0031] R4独立选自H、羟基；
[0032] R6、R7为独立选自氢、卤素、氰基、羟基、巯基、C i ~ 2烷氧基、C i ~ 2烷基甲酰氧基、C i ~ 3烷氧基甲氧基、C00H、Cp2烷氧甲酰基、氨基甲酰基、氰基甲基甲酰基、乙酰氨基甲基甲酰 基、2-吡咯甲酰基、甲氧基甲酰甲基、4-吡喃甲酰基、4-吗啡啉甲酰基、1-哌嗪甲酰基、甲 硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、氨基、乙酰氨基、甲磺酰胺基、甲氨基甲酰胺基、N-丙磺酰内 胺、N- 丁磺酰内胺、4-吗啡啉基、N-甲基哌嗪-4-基、哌嗪基、3-甲磺酰基哌嗪基、3, 3-二 氟四氢吡咯基、2-氨基甲酰基哌啶基、3-吡唑氨基；
[0033] 匕矿和尺^独立选自氢彳^~氰基。
[0034] 在另一优选的实施方式中，本发明提供选自下组的化合物或其药学上可接受的盐 或前药：
[0035]
[0037] 在其它优选的实施方式中，本发明提供选自下组的化合物或其药学上可接受的盐 或前药：
[0038]
[0040] 在第二方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物含有本发明第一方面 所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
[0041] 在优选的实施方式中，所述药物组合物是适于口服的剂型，包括但不限于片剂、溶 液剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂、粉剂。
[0042] 在第三方面，本发明提供本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的 用途，所述化合物或其药学上可接受的盐用于制备抑制DPP-4的药物、治疗或预防二肽基 肽酶-4 (DPP-4)相关疾病的药物，或作为利尿剂或治疗和预防炎症的药物。
[0043] 在优选的实施方式中，所述二肽基肽酶-4ΦΡΡ-4)相关的疾病是糖尿病、糖耐量 异常、肠道病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、肥胖或代谢综合征。
[0044] 在进一步优选的实施方式中，所述糖尿病是非胰岛素依赖的2-型糖尿病。
[0045] 在第四方面，本发明提供本发明第一方面所述化合物的制备方法，所述方法包括 以下步骤：
[0046]
[0047]
[0048] 其中，父^^^~^如上文所定义。
[0049] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具体实施方式】
[0050] 发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现一批具有DPP-4抑制活性的新型 苯并六元环衍生物；经分子水平活性评价，本发明化合物对DPP-4的抑制活性IC5。值达到 nM级别；从而得到结构全新、活性优异的新DPP-4抑制剂；经过动物实验研究，发现本发明 的化合物相比于现有技术中具有类似活性的化合物还能具备非常有益的体内效果，例如优 异的长效性。在此基础上完成了本发明。
[0051] 基团定义
[0052] 本文中涉及到的一些基团定义如下：
[0053] 本文中，"烷基"指碳链长度为1-10个碳原子的饱和的支链或直链烷基，优选的烷 基包括2-8、1-6、1-4个碳原子、3-8个碳原子、1-3个碳原子不等的烷基。烷基的例子包括 但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、庚基等。
[0054] 烷基可以被1个或多个（例如2、3、4或5个）取代基取代，例如被卤素或卤代烷 基取代。例如，烷基可以是被1-5个氟原子取代的烷基，或者烷基可以是被氟代烷基取代的 烷基。
[0055] 本文中，"烷氧基"指被烷基取代的氧基。优选的烷氧基是1-6个碳原子的烷氧基， 更优选为1-4个碳原子的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
[0056] 本文中，"卤素原子"或"卤素"指氟、氯、溴和碘。
[0057] "芳基"指含有6到14个碳原子的单环、双环或三环芳族基团，包括苯基、萘基、菲 基、蒽基、茚基、莽基、四氢化萘基、二氢化茚基等。芳基可任选地被1-4个（例如，1、2、3或 4个）选自以下的取代基取代：卤素 、Q 4醛基、C i 6烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、卤 素取代的烷基（例如三氟甲基）、羧基、C14烷氧基、乙氧甲酰基、N(CH 3)和C14酰基等、杂环 基或杂芳基等。
[0058] 本文中，"芳烷基"指被芳基取代的烷基，例如被苯基取代的Q 6烷基。芳烷基的例 子包括但不限于芳基甲基、芳基乙基等，例如苄基、苯乙基等。
[0059] 例如，芳基可以被1-3个选自以下的基团取代：卤素、-OH、C1-4烷氧基、C14烷 基、-N02、-NH2、-N (CH3) 2、羧基、和乙氧甲酰基等。
[0060] 本文所用的"5元或6元饱和或不饱和杂环"包括但不限于含有1-3个选自0、S和 N的杂原子的杂脂环或杂芳环，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪 唑基、三唑基、噁唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、吗啉基等。
[0061] 本文所用"杂芳环"或"杂芳基"是指含有5-14个环原子，并且有6个，10个或14 个电子在环体系上共用。而且所含环原子是碳原子和从氧、氮、硫中任选的1-3个杂原子。 有用的杂芳基包括哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪 唑基、吡唑基、吡啶基、包括但不限制于2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基 等。
[0062] 5元或6元杂环可任选地被1-5个（例如，1、2、3、4或5个）选自以下的取代基取 代：卤素 、Q 4醛基、C i 6直链或支链烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、卤素取代的烷基 (例如三氟甲基）、羧基、Q 4烷氧基、乙氧甲酰基、N (CH 3)和C1-4酰基。
[0063] 本文中，"任选取代的"指其所修饰的取代基可任选地被1-5个（例如，1、2、3、4或 5个）选自以下的取代基取代：卤素、C14醛基、C16直链或支链烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、 羟甲基、卤素取代的烷基（例如三氟甲基）、羧基、Q 4烷氧基、乙氧甲酰基、N(CH 3)和C1-4 酰基。
[0064] 本发明所述苯并六元环衍生物是通式I所示化合物或其药学上可接受的盐或前 药，或其光学活性异构体或溶剂化物：
[0065]
[0066] 式中：
[0067] X 选自 CH2、0、S、NH ;
[0068] A是未取代的苯环或带有1~5个取代基的苯环，每个取代基独立的选自卤素、氰 基、羟基、Cp6烷基或被卤素、优选F，更优选1~5个F取代的Cp 6烷基、Cp6烷氧基或 被卤素、优选F，更优选1~5个F取代的烷氧基；
[0069] A还可选自具有1-4个取代基的含氮、硫五元或六元饱和或不饱和杂环，各取代基 独立选自卤素、氰基、硼酸基；
[0070] A杂环选自以下结构：
[0071]
[0072] R为H、卤素、氰基、羟基、(；~6烷基或含1~5个F原子Cp6烷基、(^~6烷氧基或 含1~5个F原子Cp 6烷氧基，η = 1-2 ;
[0073] 环Β选自不存在或芳香苯环、芳杂环、饱和或不饱和五元六元环、或含氮、氧和硫 的五元或六元饱和或不饱和杂环，其取代基&独立选自羰基、卤素、氰基、羟基、Cp 6烷基、 G~i。烷氧基（优选Ci烷氧基）、Ci。含稀键、块键的烷氧基、任选取代的节氧基、ci~ 1Q 烷基甲酰氧基、Q ~ 3烷氧基甲氧基、双取代基OCH 2CH20和0CH20、C00H、Q ~ 6烷氧甲酰基、氨 基甲酰基、氨基、NR2R3、Q ~ 5烷基甲酰胺基、C 3 ~ 5烷基内酰胺基、C i ~ 6烷基磺酰胺基、C 3 ~ 5 烷基内横醜胺基、疏基、Ci ~ 5烷基疏基、C i ~ 5烷基横醜基、C 3 ~ 5环烷基横醜基、c i ~ 5烷基亚 磺酰基，m = 1~4 ;
[0074] R2、R3独立选自C 烷基，或者，R 2、R3-起形成取代或未取代的五元或六元环烷 基、或含Ν、0的取代或未取代的五元或六元杂环基。
[0075] 在具体实施例中，本发明的化合物是通式（II)所示化合物或其药学上可接受的 盐或前药，或其光学活性异构体或溶剂化物：
[0076]
[0077] 其中，
[0078] X 选自 CH2、0、S、NH ;
[0079] A是带有1~5个取代基的苯环，每个取代基独立的选自卤素、氰基、羟基、Q ~ 6烷 基或被卤素、优选F，更优选1~5个F取代的烷基、Cpf；烷氧基或被卤素、优选F，更 优选1~5个F取代的Q 烷氧基；
[0080] R4独立选自H、羟基、F、氰基；
[0081] R5为卤素、氰基、羟基、巯基、(^~6烷基或含1~5个F原子Cp6烷基、Cp 6烷氧 基、Cp3烷氧基甲氧基、羟基、C00H、Cb6烷氧甲酰基、氨基甲酰基、氰基甲基甲酰基、乙酰氨 基甲基甲酰基、2-吡咯甲酰基、甲氧基甲酰甲基、4-吡喃甲酰基、4-吗啡啉甲酰基、1-哌嗪 甲酰基、Q ~ 6烷硫基或含1~5个F原子C i ~ 6烷硫基、C i ~ 6烷亚磺酰基、C i ~ 6烷磺酰基、氨 基、乙酰氨基、甲磺酰胺基、甲氨基甲酰胺基、N-丙磺酰内胺、N- 丁磺酰内胺、4-吗啡啉基、 N-甲基哌嗪-4-基、哌嗪基、3-甲磺酰基哌嗪基、3, 3-二氟四氢吡咯基、2-氨基甲酰基哌啶 基、3-吡挫氨基，q = 1~4。
[0082] 在结构通式（II)中，化学构型如Ila和lib所示，A和NH2为反式构型，饱和六元 环上两个手性碳以*标记：
[0083]
[0084] 在优选的实施方式中，绝对构型为Ila。
[0085] 在具体的实施方式中，本发明的化合物是通式（III)所示化合物或其药学上可接 受的盐或前药，或其光学活性异构体或溶剂化物：
[0086]
[0087] 其中，
[0088] X 选自 0、S、NH;
[0089] R4独立选自Η、羟基；
[0090] R6、R7为独立选自氢、卤素、氰基、羟基、巯基、C i~2烷氧基、C i~2烷基甲酰氧基、C卜 3烷氧基甲氧基、COOH、Cp2烷氧甲酰基、氨基甲酰基、氰基甲基甲酰基、乙酰氨基甲基甲酰 基、2-吡咯甲酰基、甲氧基甲酰甲基、4-吡喃甲酰基、4-吗啡啉甲酰基、1-哌嗪甲酰基、甲 硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、氨基、乙酰氨基、甲磺酰胺基、甲氨基甲酰胺基、N-丙磺酰内 胺、N- 丁磺酰内胺、4-吗啡啉基、N-甲基哌嗪-4-基、哌嗪基、3-甲磺酰基哌嗪基、3, 3-二 氟四氢吡咯基、2-氨基甲酰基哌啶基、3-吡唑氨基；
[0091] 匕矿和尺^独立选自氢彳^~氰基。
[0092] 本发明化合物的通用制备方法如下：
[0093]
[0094] 在优选的实施方式中，本发明的化合物如下所示：
[0095]
[0097] 在其它优选的实施方式中，本发明还提供如下所示的化合物：
[0098]
[0099]
[0100] 化合物都含一个以上手性碳，可以以光学纯异构体和对映异构体存在，本发明包 括所有形式。
[0101] 本领域技术人员鉴于本发明的教导以及现有技术知识可以知晓，可以在本发明化 合物的官能团上进行衍生，从而得到能在体内转化为母体化合物的衍生物。
[0102] 本发明也涉及前面通式（I)~（III)的制备方法，现以（III)的制备方法进行描 述：
[0103]
[0104] 氨基化合物（III)的还原采用通常的还原工艺，比如在溶剂如甲醇、乙醇中的催 化加氢还原反应，催化剂采用雷尼镍、金属Pd或金属铂等；常规的金属和酸及酸式盐还原 条件，常用金属包括Zn、Fe，所用酸包括盐酸、硫酸、醋酸，酸式盐如氯化铵等。还原反应温 度在20~80°C。
[0105]
[0106] 硝基化合物（IV)由硝基双键化合物（III)还原制备，采用硼氢化钠在混合溶剂中 进行，混合溶剂为THF和甲醇，比例20:1~1:1 ;还原反应温度在20~80°C。
[0107]
[0108] 硝基双键化合物（III) (X = S，0, NH，CH2)的制备采用类似迈克尔加成方法，在中 性~碱性条件下由硝基乙烯基苯（VI)和相应邻位富电子基团X的醛基化合物（VII)缩合 而得。碱性催化剂包括有机碱三乙胺、二异丙基乙胺、三乙烯基二胺，金属碱包括格式试剂、 丁基锂、LDA等。反应温度-80°C~80°C。
[0109]
[0110] 硝基乙烯基苯（VI)由取代苯甲醛和硝基甲烷缩合制备，所用碱包括无机碱NaOH、 Κ0Η，有机碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、三乙烯基二胺。
[0111] 在本发明的结构全新的化合物的基础上，本发明还提供了一种药物组合物，该组 合物含有治疗有效量的本发明式I、II或III所示化合物或其药学上可接受的盐，以及药学 上可接受的载体或赋形剂。
[0112] 本发明化合物的药学上可接受的盐的例子包括但不限于无机和有机酸盐，例如盐 酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐和草 酸盐；以及与碱例如钠羟基、三（羟基甲基）胺基甲烷（TRIS，胺丁三醇）和N-甲基葡糖胺 形成的无机和有机碱盐。
[0113] 虽然每个人的需求各不相同，本领域技术人员可确定本发明药物组合物中每种活 性成分的最佳剂量。
[0114] 本发明的药物组合物可被配制成适合各种给药途径的制剂形式，包括但不限于被 配制成用于口服，肠外，皮下，静脉，肌肉，腹腔内，透皮，口腔，鞘内，颅内，鼻腔或外用途径 给药的形式，用于治疗DPP-4相关疾病。在优选的实施方式中，本发明的化合物配制成口服 给药形式。给药量是有效地改善或消除一个或多个病症的药量。对于特定疾病的治疗，有 效量是足以改善或以某些方式减轻与疾病有关的症状的药量。这样的药量可作为单一剂量 施用，或者可依据有效的治疗方案给药。给药量也许可治愈疾病，但是给药通常是为了改善 疾病的症状。一般需要反复给药来实现所需的症状改善。药的剂量将根据病人的年龄，健 康与体重，并行治疗的种类，治疗的频率，以及所需治疗效益来决定。
[0115] 本发明的药物制剂可以给予任何哺乳动物，只要他们能获得本发明化合物的治疗 效果。在具体的实施方式中，所述哺乳动物中是人。
[0116] 本发明的化合物或其药物组合可用于治疗与预防二肽基肽酶_4(DPP-4)相关的 疾病。在具体的实施方式中，DPP-4相关的疾病主要包括：糖尿病，尤其是非胰岛素依赖的 2-型糖尿病、糖耐量异常、肠道病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、肥胖或代谢综合征。本发明化 合物还可以用于利尿剂或炎症的预防和治疗。
[0117] 本发明的药物制剂可用已知的方式制造。例如，由传统的混合，制粒，制锭，溶解， 或冷冻干燥过程制造。制造口服制剂时，可结合固体辅料和活性化合物，选择性研磨混合 物。如果需要或必要时加入适量助剂后，加工颗粒混合物，获得片剂或锭剂芯。
[0118] 合适的辅料特别是填料，例如糖类如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇；纤维素制剂或 钙磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘结剂，例如淀粉糊，包括玉米淀粉，小麦淀粉， 大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，或 聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可增加崩解剂，比如上面提到的淀粉，以及羧甲基淀粉，交联聚 乙烯吡咯烷酮，琼脂，或褐藻酸或其盐，如海藻酸钠。辅助剂特别是流动调节剂和润滑剂，例 如，硅石，滑石，硬脂酸盐类，如镁硬脂酸钙，硬脂酸或聚乙二醇。如果需要，可以给锭剂核芯 提供可以抵抗胃液的合适包衣。为此，可以应用浓缩糖类溶液。这个溶液可以含有阿拉伯 树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂 混合物。为了制备耐胃液的包衣，可使用适当的纤维素溶液，例如醋酸纤维素邻苯二甲酸或 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸。可向药片或锭剂核芯的包衣加入染料或色素。例如，用于 识别或为了表征活性成分剂量的组合。
[0119] 基于本发明的化合物，本领域技术人员可以知晓本发明化合物的前药也应该包括 在本发明的范围内。本文所用的术语"前药"具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的 含义，即，具有药理学活性的化合物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、 在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。前药本身没有生物活性或 活性很低，经过体内代谢后变为有活性的物质，从而能够增加药物的生物利用度、加强靶向 性、降低药物的毒性和副作用。在具体的实施方式中，本发明化合物的前药包括对本发明化 合物进行化学修饰得到的酯、酰胺等衍生物。
[0120] 在本发明的化合物以及药物组合物的基础上，本发明还提供一种治疗或预防二肽 基肽酶-4 (DPP-4)相关的疾病的方法，所述疾病包括（但不限于）糖尿病，尤其是非胰岛素 依赖的2-型糖尿病、糖耐量异常、肠道病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、肥胖或代谢综合征。该 方法包括给予需要的对象以本发明的式I、II或III所示化合物获取药学上可接受的盐，或 本发明的药物组合物。
[0121] 给药方法包括但不限于本领域周知的各种给药方法，可根据患者的实际情况加以 确定。这些方法包括但不限于肠外，皮下，静脉，肌肉，腹腔内，透皮，口腔，鞘内，颅内，鼻腔 或外用途径给药。
[0122] 进一步地，本发明包括本发明的式1、11或III所示化合物或其药学上可接受的盐 在制备治疗或预防二肽基肽酶-4 (DPP-4)相关的疾病，包括（但不限于）糖尿病，尤其是非 胰岛素依赖的2-型糖尿病、糖耐量异常、肠道病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、肥胖或代谢综 合征DPP-4介导的疾病的药物中的用途；制备抑制DPP-4的药物中的用途；以及制备作为 利尿剂和治疗和预防炎症的药物中的用途。
[0123] 本发明的优点：
[0124] 1.本发明的化合物是一种结构全新的DPP-4抑制剂；
[0125] 2.本发明的化合物对DPP-4的抑制活性优异；
[0126] 3.本发明的化合物能够替代现有的降血糖药物，具备极大的产业化和商品化前景 以及市场价值，经济效益显著。
[0127] 以下结合具体实施案例对本发明的技术方案进一步描述，但以下实施案例不构成 对本发明的限制，所有依据本发明的原理和技术手段采用的各种施用方法，均属于本发明 范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建 议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
[0128] 实施例
[0129] 1、trans- (2RS, 3RS) _3_ 氛基 _2_ (2, 4, 5_ 二氣苯基）色满 _5_ 酸（化合物 _1)
[0130]
[0131] TIHJW 1-1 tJ'J η'Α% ：
[0132] 将2, 4, 5-三氟苯甲醛（10g，62. 46mmol)，硝基甲烷（4mL)，甲醇（10mL)制备成溶 液；将甲醇（60mL)，水（30mL)，氢氧化钠（2. 5N，30mL)制备成溶液，保持温度在5°C;将前一 种溶液逐滴加入到后一种溶液中，滴加约30-60min，始终保持溶液温度在5-10°C;滴加完后 将上述溶液滴入到氯化锌（42. 6g，31. 25mmol)，浓盐酸（13mL)，水（17mL)的混合溶液中，滴 加时保持温度〇_l〇°C，滴完常温反应2-4h ;反应完后，减压抽滤，用40%的甲醇溶液多次洗 涤滤饼，即得产物9. 8g，产率为77%。GC-MS :203.
[0133] ^-NMR (40 0MHz, CDC13) : δ 7. 95 (d, J =