一种阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药化工合成领域，具体涉及一种阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 随着人民生活水平的提高和生活方式的变化，高血脂症的发病率呈逐年增高的趋 势。近年来，积极治疗高血脂症成为预防心脑血管疾病、降低死亡率的重要手段之一。他汀 类药物是目前主要的降血脂药，其调脂作用主要表现在对胆固醇生物合成过程中的限速酶 3-羟基-3-甲基辅酶A还原酶具有抑制作用，减少细胞内的游离胆固醇，加速循环中极低密 度脂蛋白残粒和低密度脂蛋白的清除，最终降低血清中总胆固醇和低密度脂蛋白的水平。 他汀类药物是目前世界上最畅销的调血脂药物，而阿托伐他汀钙(化学名：[R-(R'，R'）]-2_ (4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸钙； 分子式：（C 33H34FN205)2Ca)是首个年销售额突破百亿美元的处方药。阿托伐他汀钙侧链中间 体I是合成阿托伐他汀钙的关键侧链中间体，合成方法主要是以丙酮为溶剂，在催化剂的作 用下通过化合物Π (分子另
Z，2-二甲氧基丙烷反应生成阿 托伐他汀钙侧链中间体1(分子￥
)，在操作过程中一般选用对 甲苯磺酸作为催化剂，反应完毕需要用有机溶剂进行萃取，有机相碱洗，干燥等操作步骤， 得到的产品颜色较深，需要用活性炭脱色得到合格的产品，步骤繁琐，产生废水废渣，成本 较高。阿托伐他汀钙侧链中间体I作为阿托伐他汀钙关键侧链中间体制备方法未见有专利 的报道。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种制备方法简单，操作简便，工艺绿色环保的阿托伐他汀 钙侧链中间体的制备方法。本发明反应进行平稳，反应条件温和，操作步骤少，安全性高，无 废水废渣产生。
[0004] 本发明所采用的技术方案是：
[0005] -种阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方法，其步骤为：
[0006] (1)将分子结构式为
（分子式为 C11H19NO4,分子量为229)的化合物Π 加入到2，2_二甲氧基丙烷(分子式C5H12O2，分子量为 104)液体中，其中化合物Π 与2，2_二甲氧基丙烷的摩尔比为1:2.2~13.2;
[0007] (2)再加入质量占化合物Π 的质量分数为2.6~9.5%的大孔径强酸性树脂催化 剂，于10~30°C下，混合物搅拌反应4~6小时；
[0008] (3)将反应体系过滤，滤液浓缩后得到油状物质，油状物质经重结晶，得到分子结 构式戈
分子式为C14H23NO4,分子量为269) 的固体阿托伐他汀钙侧链中间体I。
[0009] 为了获得更好的技术效果，步骤（1)中化合物Π 与2,2_二甲氧基丙烷的摩尔比优 选为1:6.6~11.0;步骤(2)中催化剂的用量占化合物Π 的质量百分比优选为4.5~6.5% ; 步骤（3)中，产品的重结晶溶剂优选为乙酸乙酯、石油醚、乙醚、正己烷中的一种或多种组 合;步骤(3)后，浓缩过程中得到的过量的2，2_二甲氧基丙烷经精馏纯化重新加入到步骤 (1)中使用。
[001 0]通过本发明方法可获得纯度在99 %以上的阿托伐他汀钙侧链中间体I，其中收率 大于95%。本发明反应条件温和，不需要进行脱色处理，生产成本低，反应平稳易控，安全性 高，便于操作，催化剂和反应物2,2_二甲氧基丙烷可回收重新利用，不产生废液废渣，绿色 环保。
【具体实施方式】
[0011]下面结合实施例对本发明做进一步描述。
[0012] 实施例1
[0013] -种阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方法，其步骤为：
[0014] (1)将158(0.0655111〇1)化合物11加入到6(^(0.5769111〇1)液体2,2-二甲氧基丙烷 中，摩尔比为1:8.8;
[0015] (2)在30°C下，加入质量0.975g的酸性树脂催化剂，混合物搅拌反应4小时；
[0016] (3)将反应体系过滤，滤液浓缩得到淡黄色油状物，油状物用乙酸乙酯和石油醚混 合溶剂重结晶，得到16.91g白色固体阿托伐他汀钙侧链中间体I，纯度为99.12%，浓缩得到 的过量的2，2-二甲氧基丙烷经纯化重新利用。
[0017] 实施例2
[0018] -种阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方法，其步骤为：
[0019] (1)将2(^(0.0873111〇1)化合物11加入到6(^(0.5769111〇1)液体2,2-二甲氧基丙烷 中，摩尔比为1:6.6;
[0020] (2)在20°C下，加入质量1. lg的酸性树脂催化剂，混合物搅拌反应6小时；
[0021 ] (3)将反应体系过滤，滤液浓缩得到淡黄色油状物，油状物用乙醚重结晶重结晶， 得到22.41g白色固体阿托伐他汀钙侧链中间体I，纯度为99.21 %，浓缩得到的过量的2,2_ 二甲氧基丙烷经纯化重新利用。
[0022] 实施例3
[0023] 一种阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方法，其步骤为：
[0024] (1)将188(0.0786!11〇1)化合物11加入到9(^(0.8654111〇1)液体2,2-二甲氧基丙烷 中，摩尔比为1:11;
[0025] (2)在10°C下，加入质量0.81g的酸性树脂催化剂，混合物搅拌反应5小时；
[0026] (3)将反应体系过滤，滤液浓缩得到淡黄色油状物，油状物用乙酸乙酯和正己烷的 混合溶剂重结晶，，得到20.34g白色阿托伐他汀钙侧链中间体I，纯度为99.27 %，浓缩得到 的过量的2，2-二甲氧基丙烷经纯化重新利用。
[0027] 实施例4
[0028] -种阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方法，其步骤为：
[0029] (1)将288(0.1223111〇1)化合物11加入到288(0.2692111〇1)液体2,2-二甲氧基丙烷 中，摩尔比为1:2.2;
[0030] (2)在25°C下，加入质量0.728g的酸性树脂催化剂，混合物搅拌反应6小时；
[00311 (3)将反应体系过滤，滤液浓缩得到淡黄色油状物，油状物用乙酸乙酯和正己烷的 混合溶剂重结晶，得到31.34g白色阿托伐他汀钙侧链中间体I，纯度为99.37 %，浓缩得到的 过量的2，2-二甲氧基丙烷经纯化重新利用。
[0032] 实施例5
[0033] 一种阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方法，其步骤为：
[0034] (1)将25g(0· 1092mol)化合物Π 加入到 150g(l ·4423mol)液体2，2-二甲氧基丙烷 中，摩尔比为1:13.2;
[0035] (2)在15°C下，加入质量2.375g的酸性树脂催化剂，混合物搅拌反应4小时；
[0036] (3)将反应体系过滤，滤液浓缩得到淡黄色油状物，油状物用乙醚和正己烷的混合 溶剂重结晶，，得到27.91g白色阿托伐他汀钙侧链中间体I，纯度为99.13%，浓缩得到的过 量的2，2-二甲氧基丙烷经纯化重新利用。
[0037]本发明的最佳实施例已阐明，由本领域普通技术人员作出的各种变化或改型都不 会脱离本发明的范围。
【主权项】
1. 一种阿托伐他汀巧侧链中间体的制备方法，其步骤为： (1) 将分子结构式夫的液体化合物Π 加 入到液体2,2-二甲氧基丙烷中，其中化合物Π 与2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比为1:2.2~ 13.2； (2) 再加入占化合物Π 的质量分数2.6~9.5%的大孔径强酸性树脂催化剂，于10~30 °C下，混合物揽拌反应4~6小时； (3) 将反应体系过滤，滤液浓缩后得到油状物质，油状物质经重结晶，得到分子结构式 关均固体阿托伐他汀巧侧链中间体。2. 如权利要求1所述阿托伐他汀巧侧链中间体的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，化 合物Π 与2，2-二甲氧基丙烷的摩尔比优选为1:6.6~11.0。3. 如权利要求1或2所述阿托伐他汀巧侧链中间体的制备方法，其特征在于，步骤（2) 中，催化剂的用量占化合物Π 的质量百分比为4.5~6.5%。4. 如权利要求1或2所述阿托伐他汀巧侧链中间体的制备方法，其特征在于，步骤（3) 中，产品的重结晶溶剂为乙酸乙醋、石油酸、乙酸、正己烧中的一种或多种组合。5. 如权利要求1或2所述阿托伐他汀巧侧链中间体的制备方法，其特征在于，步骤（3) 中，浓缩过程中得到的过量的2，2-二甲氧基丙烷烃精馈纯化重新加入到步骤(1)中使用。
【专利摘要】本发明提供一种阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方法，其步骤为：（1）将化合物Ⅱ加入到2,2-二甲氧基丙烷液体中，其中化合物Ⅱ与2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比比为1:2.2～13.2；（2）再加入质量占化合物Ⅱ的质量分数为2.6～9.5%的酸性树脂催化剂，于10～30℃下，混合物搅拌反应4～6小时；（3）将反应体系过滤，滤液浓缩得到的油状物，经重结晶，得到固体阿托伐他汀钙侧链中间体Ⅰ。通过本发明方法可获得纯度在99%以上的阿托伐他汀钙侧链中间体Ⅰ，其中收率大于95%。本发明反应条件温和，不需要进行脱色处理，生产成本低，反应平稳易控，安全性高，便于操作，催化剂和反应物2,2-二甲氧基丙烷可回收重新利用，不产生废液废渣，绿色环保。
【IPC分类】C07D319/06
【公开号】CN105566281
【申请号】CN201510990724
【发明人】廖维林, 芮培欣, 夏剑辉, 涂媛红, 雷志伟, 林春华, 钟前, 严楠
【申请人】江西苏克尔新材料有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2015年12月25日