二氢吲哚酮化合物及其盐的结晶的制作方法

文档序号:9803294阅读:468来源:国知局
二氢吲哚酮化合物及其盐的结晶的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域,具体涉及N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲 基)-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3- (4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺化合物及其盐的晶 型,并公开了其制备方法以及含有前述晶型的药物组合物的制药用途。
【背景技术】
[0002] 伴随肿瘤病例的增加,抗肿瘤药物是现在急需的药物之一, N- (5-(⑵-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3- (4-甲 基哌嗪-1-基)丙酰胺化合物是近些年发现的新的抗肿瘤药物,其中文献W02011153814A1 公开了 N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2,4_二甲基-1氢-吡 咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺化合物及其制备方法,并且该化合物有具有较 高的酪氨酸酶抑制作用和较低的毒性,具有开发成抗肿瘤药物的潜力,其全文引入本发明 作为参考。但W02011153814A1中没有对该化合物或其盐适合药用的结晶形式做任何相关 研究。
[0003] 对于本领域而言,合适的晶型对于药物而言有着很重要的作用,同一药物的不同 晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,也会对药物的稳 定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。药物的多晶型可呈现不同的物理和机械性质,包 括吸湿性、颗粒形状、密度、流动性和可压性等,进而可影响原料药及制剂的制备,因此并不 是化合物的任何晶型都可以用于制备药物组合物,而如何获得上述化合物的合适晶型就成 为本领域急需解决的问题之一。

【发明内容】

[0004] 针对现有技术存在的空白,本发明人以开发具有良好理化性质,更适于制备成药 用组合物形式的化合物为目的,对N- (5- ((Z) - (5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2,4-二 甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺化合物及其盐的结晶形式进行 了研究,结果发现N- (5-(⑵-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2,4-二甲基-1氢-吡 咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺化合物、及其特定酸式盐的结晶形式具有更好 的稳定性或溶解性,从而完成了本发明。
[0005] 本发明提供了一种N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2,4_二甲基-1 氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺化合物、及其特定盐的结晶形式,并证明 其在pH6. 8左右的磷酸盐缓冲液中溶解度较好,有利于体内吸收;且具有更好的稳定性,有 利于包装和贮存。
[0006] 本发明第一方面提供结晶性的式I所示的化合物:
[0007]
[0008] 其中,η为0、1或2 ;X为酸,
[0009] 当η = 1时,X选自柠檬酸、富马酸、马来酸、马尿酸磷酸、硫酸、马尿酸、盐酸、马来 酸、琥珀酸、硫酸、氢溴酸、甲基苯磺酸、盐酸、苹果酸、酒石酸、磷酸、甲基苯磺酸中的一种;
[0010] 当η = 2时,X选自柠檬酸或富马酸。
[0011] 进一步的可以优选为:
[0012] 当η = 1时,所述的酸选自柠檬酸、马尿酸、苹果酸、酒石酸、磷酸;
[0013] 当η = 2时,所述的酸选自富马酸。
[0014] 进一步的发明人解释如下:根据本发明第一方面所述的结晶性的式I所示的化合 物,当η = 0时,为结晶性的Ν- (5- ((Ζ) - (5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2,4-二甲基-1 氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺。
[0015] 根据本发明第一方面所述的结晶性的式I所示的化合物,当η = 1或2时, 为结晶性的Ν-(5-((Ζ)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2,4_二甲基-1氢-吡 咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺的盐。
[0016] 对于上述的各种情况,发明人进行了进一步的研究,最终发现:
[0017] (1)根据本发明第一方面的结晶性的式I所示的化合物,当η = 0时,所述 的结晶性的式I所示的化合物,使用Cu-Κα辐射,以2Θ角度表示的X-射线粉末衍 射在 4·23±0·20 °、8·42±0·20 °、8·68±0·20 °、12·63±0·20 °、13·23±0·20 °、 17. 36±0. 20 °、17. 70±0. 20 °、21. 17±0. 20 °、21.68±0. 20 °、24. 43±0. 20 °、 25. 40±0. 20°、26. 64±0. 20°、32. 70±0. 20°、36. 93±0. 20° 处具有特征衍射峰;该晶 型在本发明中被定义为晶型I ;
[0018] 在本发明的一个实施方案中,该晶型具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射图 谱;
[0019] 在本发明的一个实施方案中,该晶型具有基本如图2所示的差示扫描量热分析 (DSC)图谱和热重分析(TGA)图谱。
[0020] (2)根据本发明第一方面所述的结晶性的式I所示的化合物,当η = 0时,所 述结晶性的式I所示的化合物,使用Cu-Κα辐射,以2Θ角度表示的X-射线粉末衍 射在 4·22±0·20°、8·42±0·20°、12·62±0·20°、13·22±0·20°、17·34±0·20°、 17. 68±0. 20 °、18. 96±0. 20 °、20. 27±0. 20 °、21. 15±0. 20 °、24. 43±0. 20 °、 25·41±0·20°、26·65±0·20°、28·46±0·20°、32·70±0·20°、36·95±0·20° 处具有特 征衍射峰;该晶型在本发明中被定义为晶II ;
[0021] 在本发明的一个实施方案中,该晶型具有基本如图3所示的X-射线粉末衍射图 谱;
[0022] 在本发明的一个实施方案中,该晶型具有基本如图4所示的差示扫描量热分析图 谱和热重分析图谱。
[0023] (3)根据本发明第一方面所述的结晶性的式I所示的化合物,当η = 1且X为 柠檬酸时,使用Cu-Κα辐射,以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.94±0. 20°、 7·42±0·20 °、8·89±0·20 °、13·21±0·20 °、15·30±0·20 °、17·75±0·20 °、 20. 01±0. 20 °、20. 72±0. 20 °、26. 54±0. 20 °处具有特征衍射峰:更具体地,其 在 5·94±0·20 °、7·42±0·20 °、7·65±0·20 °、8·30±0·20 °、8·89±0·20 °、 10. 88±0. 20 °、13. 21±0. 20 °、14. 74±0. 20 °、15. 30±0. 20 °、15. 75±0. 20 °、 16. 55±0. 20 °、17. 29±0. 20 °、17. 75±0. 20 °、20. 01±0. 20 °、20. 72±0. 20 °、 21.00±0. 20°、24. 02±0. 20°、26. 54±0. 20°、26. 73±0. 20° 处具有特征衍射峰;该晶 型在本发明中被定义为柠檬酸盐晶型A ;在本发明的实施例方案中,该晶型具有基本如图5 所示的X-射线粉末衍射图谱;
[0024] 在本发明的实施例方案中,该晶型具有基本如图6所示的差示扫描量热分析图谱 和基本如图7所示的热重分析图谱。
[0025] (4)根据本发明第一方面所述的结晶性的式I所示的化合物,当η = 1且X为 柠檬酸时,使用Cu-Ka辐射,以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射在2.07±0. 20°、 5·88±0·20 °、6·99±0·20 °、8· 79±0· 20 °、12·86±0·20 °、15·91±0·20 °、 18. 05±0. 20°、22. 56±0. 20°、24. 73±0. 20°处具有特征衍射峰:该晶型在本发明案中 被定义为柠檬酸盐晶型Β ;在本发明的实施方案中,该晶型具有基本如图8所示的X-射线 粉末衍射图谱。
[0026] (5)根据本发明第一方面所述的结晶性的式I所示的化合物,当η = 1且X为 柠檬酸时,使用Cu-Ka辐射,以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射在2. 20±0. 20°、 5·18±0·20°、7·73±0·20°、8·86±0·20°、12·90±0·20°、17·62±0·20° 处具有特征 衍射峰:该晶型在本发明中被定义为柠檬酸盐晶型C ;
[0027] 在本发明的一个实施方案中,该晶型具有基本如图9所示的X-射线粉末衍射图 谱。
[0028] (6)根据本发明第一方面所述的结晶性的式I所示的化合物,当η = 1且X为 柠檬酸时,使用Cu-Ka辐射,以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射,在8. 52±0. 20°、 10. 19±0. 20 °、11.25±0. 20 °、12. 29±0. 20 °、12. 69±0. 20 °、13. 64±0. 20 °、 14. 60±0. 20 °、15. 38±0. 20 °、17. 24±0. 20 °、18. 39±0. 20 °、19. 89±0. 20 °、 21·04±0·20°、22·42±0·20°、23·34±0·20°、25·41±0·20°、26·92±0·20° 处具有特 征衍射峰;更具体地,其在 2·42±0·20°、5·60±0·20°、8·52±0·20°、10·19±0·20°、 11.25±0. 20 °、12. 29±0. 20 °、12. 69±0. 20 °、13. 64±0. 20 °、14. 60±0. 20 °、 15. 38±0. 20 °、17. 24±0. 20 °、18. 39±0. 20 °、19. 89±0. 20 °、21.04±0. 20 °、 22. 42±0. 20 °、23. 34±0. 20 °、25. 41±0. 20 °、26. 92±0. 20 °、28. 66±0. 20 °、 30. 64±0. 20°、32. 96±0. 20°、34. 12±0. 20°处具有特征衍射峰;该晶型在本发明中被 定义为柠檬酸盐晶型D;
[0029] 在本发明的实施方案中,该晶型具有基本如图10所示的X-射线粉末衍射图谱;
[0030] 在本发明的实施方案中,该晶型具有基本如图11所示的差示扫描量热分析图谱;
[0031] 在本发明的实施方案中,该晶型具有基本如图12所示的热重分析图谱。
[0032] (7)根据本发明第一方面的结晶性的式I所示的化合物,当η = 1且X为富马酸 时,使用Cu-Κα辐射,以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射在3. 18±0. 20°、6.61±0. 20°、 9. 94±0. 20 °、11.63±0. 20 °、13. 30±0. 20 °、16. 64±0. 20 °、19. 16±0. 20 °、 23. 40±0. 20°、25. 17±0. 20°、26. 80±0. 20°、28. 38±0. 20° 处具有特征衍射峰:该晶 型在本发明中被定义为富马酸盐晶型A ;
[0033] 在本发明的实施例方案中,该晶型具有基本如图13所示的X-射线粉末衍射图 谱;
[0034] 在本发明的实施例方案中,该晶型具有基本如图14所示的差示扫描量热分析图 谱;
[0035] 在本发明的实施例方案中,该晶型具有基本如图15所示的热重分析图谱。
[0036] (8)根据本发明第一方面的结晶性的式I所示的化合物,当η = 1且X为马来酸 时,使用Cu-Ka辐射,以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.04±0. 20°、4. 10±0. 20°、 6. 50±0. 20 °、8. 58±0. 20 °、9. 73±0. 20 °、13. 03±0. 20 °、16. 33±0. 20 °、 17. 59±0. 20°、22. 91±0. 20°、24. 53±0. 20°、26. 24±0. 20° 处具有特征衍射峰;该晶 型在本发明中被定义为马来酸盐晶型A ;
[0037] 在本发明的实施例方案中,该晶型具有基本如图16所示的X-射线粉末衍射图 谱;
[0038] 在本发明的实施例方案中,该晶型具有基本如图17所示的差示扫描量热分析图 谱;
[0039] 在本发明的实施例方案中,该晶型具有基本如图18所示的热重分析图谱。
[0040] (9)根据本发明第一方面的结晶性的式I所示的化合物,当η = 1且X为磷酸时, 使用&1-1((1辐射,以20角度表示的乂-射线粉末衍射在5.91±〇.2〇°、7.〇4±〇.2〇°、 8·84±0·20°、12·93±0·20°、14·85±0·20°、17·67±0·20°、24·87±0·20° 处具有特 征衍射峰;该晶型在本发明中被定义为磷酸盐晶型A ;在本发明的一个实施方案中,该晶型 具有基本如图19所示的X-射线粉末衍射图谱;
[0041] (10)根据本发明第一方面的所述的结晶性的式I所示的化合物,当η = 1且 X为磷酸时,使用Cu-Ka辐射,以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射在2. 89±0. 20°、 5. 74±0. 20 °、6. 93±0. 20 °、8. 58±0. 20 °、12. 67±0. 20 °、12. 97±0. 20 °、 14. 40±0. 20 °、15. 35±0. 20 °、15. 76±0. 20 °、17. 14±0. 20 °、19. 26±0. 20 °、 19. 92±0. 20 °、20. 35±0. 20 °、21.25±0. 20 °、22. 03±0. 20 °、23. 50±0. 20 °、 24. 03±0. 20 °、24. 39±0. 20 °、24. 79±0. 20 °、25. 58±0. 20 °、26. 40±0. 20 °、 28. 02±0. 20°、29. 24±0. 20°、30. 16±0. 20°具有特征衍射峰;该晶型在本发明中被定 义为磷酸盐晶型B;
[0042] 在本发明的实施例方案中,该晶型具有基本如图20所示的X-射线粉末衍射图 谱;
[0043] 在本发明的实施例方案中,该晶型具有基本如图21所示的差示扫描量热分析图 谱;
[0044] 在本发明的实施例方案中,该晶型具有基本如图22所示的热重分析图谱。
[0045] (11)根据本发明第一方面的所述的结晶性的式I所示的化合物,当η = 1且 X为磷酸时,使用Cu-Κα辐射,以2Θ角度表示的x-射线粉末衍射在2.91±0. 20°、 3. 20±0. 20 °、5. 77±0. 20 °、6. 43±0. 20 °、7. 06±0. 20 °、8. 65±0. 20 °、 9. 03±0. 20 °、9. 68±0. 20 °、12. 80±0. 20 °、13. 14±0. 20 °、14. 41±0. 20 °、 17·31±0·20°、22·13±0·20°、23·13±0·20°、24·12±0·20°、26·18±0·20° 处具有特 征衍射峰;该晶型在本发明中被定义为磷酸盐晶型C ;
[0046] 在本发明的实施例方案中,该晶型具有基本如图23所示的X-射线粉末衍射图 谱;
[0047] 在本发明的实施例方案中,该晶型具有基本如图24所示的差示扫描量热分析图 谱;
[0048] 在本发明的实施例方案中,该晶型具有基本如图25所示的热重分析图谱。
[0049] (12)根据本发明第一方面所述的结晶性的式I所示的化合物,当n= 1且X为磷酸 时,使用Cu-Κα辐射,以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射在2. 15±0. 20°、2.97±0. 20°、 5. 97±0. 20 °、6. 55±0. 20 °、7. 85±0. 20 °、8. 99±0. 20 °、9. 82±0. 20 °、 12. 93±0. 20 °、14. 98±0. 20 °、15. 95±0. 20 °、17. 74±0. 20 °、20. 59±0. 20 °、 22. 77±0. 20 °、25. 19±0. 20 °、26. 27±0. 20 °、27. 51±0. 20 °、35. 68±0. 20 °、 38. 60±0. 20°处具有特征衍射峰;该晶型在本发明中被定义为磷酸盐晶
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