一种索利那新的后处理及制备琥珀酸索利那新的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及合成药物的制备以及纯化工艺技术领域，具体涉及一种索利那新的后 处理及制备琥珀酸索利那新的方法。
【背景技术】
[0002] 琥珀酸索利那新属于选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂，临床用于治疗有尿急、尿频症 状的膀胱过度活动症，能选择性松弛膀胱逼尿肌，减少以往抗胆碱能类药物的全身不良反 应，如口干、便秘、瞳孔放大及心跳过速等。琥珀酸索利那新的化学名为（3R)-1-氮杂二环
[2.2.2]辛烷-3-基（1S)-1-苯基-3，4_二氢异喹啉-2-( 1H)-羧酸酯琥珀酸盐；分子式为： C23H26N2O2C4H6O4;分子量：480.56。
[0003] 目前，琥珀酸索利那新的制备方法主要有：
[0004] 1)专利W02007076116用（s)-1-苯基-1，2,3,4-四氢异喹啉先与1-氯甲酸乙酯缩 合，然后在强碱NaH存在下与（R)-3-奎宁环醇在70°C下发生酯交换反应，选用甲苯作为溶 剂。专利W02008077357以（S)-1-苯基-1，2,3,4-四氢异喹啉与氯甲酸乙酯先缩合，再以强碱 叔丁醇钾催化与(R)-3_奎宁环醇反应得到索利那新，同样选择甲苯作为溶剂。经过试验发 现，此两种方法选用不同缩合剂与(S)-1-苯基-1，2,3,4-四氢异喹啉缩合，再与(R)-3-奎宁 环醇进行酯交换反应，在酯交换反应这一步产率较低，且需要通过共沸方式除去乙醇，操作 控制困难，不利于工业化生产。
[0005] 2)专利W02011096003报道了（s)-1-苯基-1，2,3,4-四氢异喹啉与三光气缩合后， 再加入(R)-3-奎宁环醇和强碱NaH预先反应制成的醇钠溶液，在65°C下反应得到产物索利 那新。该方法虽然利用缩合反应替代了酯交换反应，避免了控制困难的共沸分离操作，但反 应中仍需使用活性很高的NaH强碱，由于NaH为易燃易爆的活泼强碱，在反应过程中会与醇 反应释放出氢气，不利于工业化安全生产，同时也增加了原料的储运风险以及原料成本等。
[0006] 琥珀酸索利那新的合成路线较多，包括原研路线在内均采用一锅法先行合成索利 那新碱，对索利那新碱的后处理存在较多问题：（1)后处理过程中，DMF溶剂和相关杂质不能 很好去除，大大影响了后续的成盐和析出晶体。（2)使用强碱，如氢氧化钠等易造成外消旋 化，从而影响成品的纯度，造成产品质量不稳定。（3)使用有机溶剂种类较多，处理复杂，不 利于操作和回收套用，致使成本增加。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一种索利那新的后处理方法，可以降低杂质含量，减少外消 旋化现象;减少溶剂种类的使用，便于操作和回收套用，节约成本。简化后处理的操作，更适 合工业化生产。
[0008] 为达上述目的，本发明的一个实施例中提供了一种索利那新的后处理方法，包括 以下步骤：
[0009] (1)向索利那新的合成总液中缓慢滴加强酸，控制合成总液温度不超过15°C，调节 pH值至1.0~2.0后升温，再加入水使用萃取剂萃取，收集水相；
[0010] (2)水相降温后加入饱和碳酸钠溶液并调节pH值至碱性，再加入二氯甲烷分次萃 取，萃取液使用水洗涤，加入干燥剂干燥，得到干燥品；
[0011] (3)将干燥品在低温蒸干得到油状物索利那新碱。
[0012] 优选方案中，步骤（1)中的强酸为5 %~20 %的盐酸溶液，pH值至1.0~2.0后升温 至 20°C ~25°C。
[0013] 优选方案中，步骤（1)中的萃取剂为异丙醚，萃取次数为2~3次，每次萃取时加入 水与异丙醚的体积比为2:1。
[0014] 优选方案中，步骤(1)中水的用量为反应体系总体积的3~5倍，萃取剂与水的体积 比为1:2。
[0015] 优选方案中，步骤(2)中干燥剂为无水硫酸钠，加入干燥剂的重量为萃取液重量的 10% ~20%〇
[0016] 优选方案中，步骤(2)中pH值为8~10。
[0017]本发明的另一个目的是提供基于上述后处理方工艺制备索利那新碱的方法，包括 以(R)-(-)-3-奎宁醇、二(4-硝基苯基)碳酸酯、（S)-1-苯基-1，2,3,4-四氢异喹啉为反应起 始物经过化学反应得到含有索利那新的合成总液；以及采用上述后处理工艺处理合成总 液。
[0018] 具体的，索利那新碱的制备方法包括以下步骤：
[0019] (1)向反应釜中加入(R)-(-)-3-奎宁醇和N，N-二甲基甲酰胺;在氮气保护下，于25 °C~30°C搅拌使之溶解;加入二(4-硝基苯基)碳酸酯，加料完成后控温25°C~30°C，反应3 ±0.5h;监控原料(R)-(-)-3-奎宁醇反应至完全；
[0020] (2)向步骤1的反应体系里分批加入(s)-1-苯基_1，2，3，4_四氢异喹啉，控温在25 。(:~30°C之间，反应3±0.5小时至反应完全，得到索利那新合成总液。
[0021] 本发明的第三个目的是提供一种琥珀酸索利那新的制备方法，包括将索利那新碱 溶解后加入琥珀酸反应得到琥珀酸索利那新。
[0022] 具体的，琥珀酸索利那新的制备方法包括将所得油状物索利那新碱加入丙酮溶 解;加入琥珀酸55-60°C下搅拌反应lh;停止加热搅拌下自然降至室温；降至15~25°C搅拌 约2h析晶;抽滤得白色固体，用丙酮洗涤;得索利那新-API粗产品。
[0023]综上所述，本发明具有以下优点：
[0024] 1、本发明通过对后处理工艺的优化，在索利那新碱后处理工艺步骤中仅仅使用了 两种溶剂异丙醚和二氯甲烷，减少了溶剂种类，便于操作和回收套用，大大节约了成本;简 化后处理的操作，更适合工业化生产。
[0025] 2、在盐酸索利那新返碱的过程中没有使用强碱或者强酸，使用了饱和NaC〇3溶液， 反应较为温和，利于控制温度，更重要的是大大减少了异构体的生成，使得非（1S，3R)构型 的异构体的含量降低。
[0026] 3、采用本发明的处理方法，反应总液中DMF溶剂残留量较少(低于3 % )，对硝基酚 低于5% (归一化法），溶液中索利那新碱的纯度不低于80% (归一化法），残留溶剂及杂质大 大降低后，有利于在丙酮中的成盐和析出晶体。
【具体实施方式】
[0027]实施例1:采用一锅法制备索利那新
[0028]向10L反应釜中加入(R)-(-)-3-奎宁醇(381g)和N，N-二甲基甲酰胺（1.52L)，通氮 气保护，30°C搅拌使之溶解;控温30°C加入二(4-硝基苯基)碳酸酯（1090g)，加料过程中，溶 液颜色变成亮棕黄色，加料完成后控温30°C，反应31UTLC监控原料(R)-(-)-3-奎宁醇反应 完全，原料(R)-(-)_3-奎宁醇消耗完全。
[0029] 向第一步反应体系里分批加入(S)-1-苯基-1，2,3,4-四氢异喹啉(816g)，控温在 30°C之间，反应3小时。TLC监控原料(S)-1-苯基-1，2,3,4-四氢异喹啉及中间体反应状况， 如(S)-1-苯基-1，2,3,4-四氢异喹啉消失而中间体I有剩余，则需补加(S)-1-苯基_1，2,3， 4_四氢异喹啉;如TLC显示中间体完全消失，则反应结束;反应结束后的反应釜内的混合液 为合成总液。
[0030] 实施例2:对一锅法制备的索利那新合成总液进行后处理
[0031] 向含有合成总液的反应釜中缓慢滴加稀盐酸溶液约3.5L，滴加过程中内温上升， 滴加速度保证温度上升不超过30°C，测定pH值为1.7。向反应釜中加入水22L，异丙醚11L(约 水的体积的一半）；异丙醚萃取3次(每次萃取水和异丙醚的用量为2:1)，收集萃取后的水 相，加碳酸钠饱和溶液调节pH值至9,加二氯甲烷分2次萃取。二氯甲烷相用约等体积的水洗 涤3次，将二氯甲烷相放出置塑料烧杯中加入硫酸钠(硫酸钠的用量约为溶剂的20%)干燥， 干燥的时间约为60分钟，将干燥后的二氯相抽滤。旋蒸浓缩至近干的油状物;该油状物含有 索利那新碱。
[0032]实施例3:琥珀酸索利那新的制备
[0033]将上述所得油状物加入丙酮溶解;加入琥珀酸60°C下搅拌反应lh;停止加热搅拌 下自然降至室温；降至20°C搅拌约2h析晶；抽滤得白色固体，用丙酮洗涤;得索利那新-API 粗广品。
[0034]对比实施例：以不同后处理工艺处理索利那新合成总液，并检测按照对比实施例 中公开的方法制备得到的索利那新碱油状物中的非（1S，3R)构型的异构体、杂质和残留溶 剂含量。
[0035] 索利那新化合物结构中有2个手性中心，存在三种光学异构体，分别为对映异构 体、非对映异构体I和非对映异构体Π ，索利那新不同的光学异构体对Μ受体具有不同的选 择性和亲和力，其中（1S，3R)构型的异构体对膀胱Μ受体的选择性明显强于（1R，3S)、（1S、 3S)构型，而对唾液腺、心肌等组织的Μ受体的亲和力显著弱于（11?，33)、（13、33)构型。对比 (1R，3R)异构体和（1S，3R)构型的异构体对于待排尿状态的膀胱具有更强的舒张作用，而对 心脏搏动、唾液腺分泌的抑制作用强度弱，且时间短，因此（1S，3R)构型是弱的心脏唾液腺 等组织的Μ受体抑制剂，强的膀胱Μ受体抑制剂;显著降低了由心脏、唾液腺的Μ受体所引起 的口干、心动过缓等毒副作用。因此索利那新的（1S，3R)构型是安全有效的活性成分，其余 异构体为作为杂质需要进行控制。
[0036] 本发明中琥珀酸索利那新、索利那新各个构型的化学式如下：
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