一种他汀类小檗碱偶合物制备方法及其医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及小檗碱衍生物与他汀类药物偶合物制备方法，预防或治疗高血脂及相 关疾病或症状的产品中的应用。
【背景技术】
[0002] 全球每年大概有1200万人死于心血管病和脑中风，而高脂血症引起的动脉粥样硬 化是造成冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因。2002年，仅阿托伐他汀(一种降血脂药） 药的全球年销售额近80亿美元，成为当年世界最畅销的药物。由此可见，研发降血脂药物具 有重大的社会效益和市场前景。他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还 原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细 胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝 细胞)低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇 清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100,从而减少富含甘油三 酯AV、脂蛋白的合成和分泌。。
[0003] 小檗碱BBR(Berberine，BBR)是黄连的主要活性成分，黄连中BBR含量最高，占5.2-7.69%。黄连味苦，具有清热、解毒、泻火和治消渴症的功效，在祖国医药典籍中早有记载。 《别录》："主五脏冷热，久下泄辩脓血，止消渴，大惊，除水利骨，调胃厚肠，益胆，疗口疮"。其 炮制方法也在药典中早有记载，《雷公炮炙论》："凡使黄连，以布拭上肉毛，然后用浆水浸二 伏时，漉出，于柳木火中焙干用。"近年来，BBR开始人工合成，常用其盐酸盐作为治疗药物的 剂型，该盐水溶性显著增加，能大大增强疗效。2004年，中国医学科学研究院的科学家在 Nature Medicine上发表的结果展示了BBR降低血清中甘油三酯、胆固醇和低密度脂蛋白胆 固醇的功效;2006年，Lee等在Diabetes发表的结果使得BBR的降糖作用引起人们的重视。近 年来，BBR的功效更是拓展到了代谢相关疾病的方方面面:在2型糖尿病患者、高脂喂养小鼠 以及db/db小鼠的实验中，BBR均显示了它降低体重、改善胰岛素抵抗和血脂代谢异常的功 效。更引人注目的是，BBR在肥胖小鼠和高脂喂养小鼠中显示出其治疗脂肪肝的显著功效，
[0004] 然而由于他汀类药物的水溶性较差，口服生物利用度低，限制了其药效的充分发 挥。而盐酸小檗碱水溶性很小，脂溶性更小，胃肠道吸收不良，导致其口服生物利用度低，影 响了它的全身治疗作用。尽管，他汀类药物，小檗碱具有许多相似的药理活性，但都因生物 利用度低一定程度上限制了在临床上的使用，因此寻找一种提高贝特类药物和小檗碱的生 物利用度并发挥两者的协同作用的方法在临床上将有非常重要的意义。
【发明内容】
[0005] 本发明提供式（I)的衍生物制备方法和其作为预防和/治疗与高血脂有关疾病或 症状的产品中用途。本发明还涉及用于预防和/治疗与高血脂有关疾病或症状的产品。本发 明提供式(I)的衍生物，结构如下：
[0006]
[0007] 式（I)中，R为如下结构，但不限于此。
[00081
[0009] R1=H或C1~C18直链或支链烷烃。
[001 0]式(I)的衍生物制备方法，包括以下步骤：
[0011] (1)将盐酸小檗碱溶于〇.〇1~5mol/L无机碱溶液中；
[0012] (2)向步骤(1)所得的溶液中加入式（I)所述相应酸化合物溶液，60-70°C加热搅拌 l-8h；
[0013] (3)将反应产物进行趁热抽滤、滤液回收至原体积1/3、冷却析晶、过滤、干燥即得 式(I)所述化合物；
[0014]步骤(1)中的无机碱溶液:其特征在于盐酸小檗碱与无机碱摩尔比为1:1~1:3，优 选1:0.95~1.05;其中无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化|丐中的一种或两种以上;溶液 为0-100% (体积比）甲醇、乙醇、异丙醇溶液，优选70%乙醇溶液；
[0015] 步骤（2)中相应酸化合物溶液是指，是指相应酸化合物溶于0-100% (体积比）甲 醇、乙醇、异丙醇溶液，优选70 %乙醇溶液；
[0016] 本发明提供式（I)的衍生物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临 床上可接受剂型，临床上用于治疗2型糖尿病、调节血糖和血脂。 具体实施例
[0017] 通过以下实施例以更好的说明本发明。但本发明不受下述实施例的限制。
[0018] 实施例1氟伐他汀小檗碱偶合物的合成
[0019] 取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入100ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠 水溶液调节pH至7-8，升温至60-70°C，搅拌溶解，再加入4.2g氟伐他汀，保持此温度搅拌1-2h，趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得氟伐他汀特小檗碱偶 合物6.3g，收率84.6%。
[0020] 实施例2氟伐他汀小檗碱偶合物的合成
[0021] 取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用0.3mol/l的氢氧化 钠水溶液调节pH至7-8，升温至60-70°C，搅拌溶解，再加入4.3g氟伐他汀，保持此温度搅拌 l_2h，趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得氟伐他汀小檗碱偶 合物6. lg，收率81.9%。
[0022] 实施例3氟伐他汀小檗碱偶合物的合成
[0023] 取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入100ml乙醇，用lmol/1的氢氧化钠 调节pH至7-8，升温至60-70°C，搅拌溶解，再加入4.5g氟伐他汀，保持此温度搅拌1 -2h，趁热 过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得氟伐他汀小檗碱偶合物5.6g， 收率91.3%<^51-]\^(]\1 ++!1)111/2。31。(1€(^〇2。1116吣4+337.13化1111(1 337.26$51-]\^(]\1++!〇 m/z calcd for C24H26FNO4412.54found 412.65〇
[0024]实施例4辛伐他汀小檗碱偶合物的合成
[0025] 取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠 调节pH至7-8，升温至60-70°C，搅拌溶解，再加入4.5g辛伐他汀，保持此温度搅拌1-2h，趁热 过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得氟伐他汀小檗碱偶合物6.6g， 收率85.8%。
[0026]实施例5辛伐他汀小檗碱偶合物的合成
[0027] 取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用2mol/l的氢氧化钠 调节pH至7-8，升温至60-70°C，搅拌溶解，再加入4.4g辛伐他汀，保持此温度搅拌1-2h，趁热 过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得辛伐他汀小檗碱偶合物6.7g， 收率87.1% 〇ESI-MS(M++H)m/z calcd for C2〇Hl6N〇4+337.13found 337.26;ESI-MS(M++H) m/z calcd for C25H38〇5419.34found 419.35。
[0028]实施例6匹伐他汀酸小檗碱偶合物的合成
[0029] 取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠 调节pH至7-8，升温至60-70°C，搅拌溶解，再加入4.2g匹伐他汀酸，保持此温度搅拌1-2h，趁 热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得匹伐他汀酸小檗碱偶合物 6.1 8，收率81%<^51-]\^(]\1++!〇111/2。&1。(1€(^〇2()1116勵4 +337.13€〇1111(1 337.26$51-]^(]\1++ H)m/z calcd for C25H23FNO4422.34found 422.29〇 [0030]实施例7阿托伐他汀酸小檗碱偶合物的合成
[0031] 取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠 调节pH至7-8，升温至60-70°C，搅拌溶解，再加入5.6g阿托伐他汀酸，保持此温度搅拌1-2h， 趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得阿托伐他汀酸小檗碱偶 合物8.3g，收率calcd for C2〇Hl6N〇4+337.13found 337.26;ESI-MS (M++H)m/z calcd for C33H35FN2〇5559.64found 559.65。
[0032]实施例8瑞舒伐他汀小檗碱偶合物的合成
[0033] 取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠 调节pH至7-8，升温至60-70°C，搅拌溶解，再加入4.8g瑞舒伐他汀，保持此温度搅拌1-2h，趁 热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得瑞舒伐他汀小檗碱偶合物 6.4g，收率 78.6%。
[0034]实施例9瑞舒伐他汀小檗碱偶合物的合成
[0035] 取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠 调节pH至7-8，升温至60-70°C，搅拌溶解，再加入5.0g瑞舒伐他汀，保持此温度搅拌1-2h，趁 热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得瑞舒伐他汀小檗碱偶合物 7.38，收率89.6%<^51-]\^(]\1++!〇111/2。&1。(1€(^〇2〇1116从)4 +337.13化1111(1 337.26$51-]\^(]\1 ++H)m/z calcd for C22H28N3O6SF 782.Olfound 482.00。
[0036] 实施例10中国仓鼠喂以高脂高胆固醇(HFHC)食物10天后，口服给予实施例所述化 合物，25天后测定血中总胆固醇、甘油三酷和低密度脂蛋白-C的水平。表中为平均值±标准 差。给药方式:每日口服，共25天;每组动物数:n = 7。取血测定胆固醇，甘油三酷和低密度脂 蛋白的水平，并进行统计学处理，结果见表1 [0037]表1实施例化合物降血脂作用
[0038]
【主权项】
1. 本发明提供式(I)的衍生物，结构如下：其特征在于式(I)中，R可W为W下官能团，但不限于此；R1=H或C1~C18直链或支链烧控。2. 权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，包括W下步骤： (1) 将盐酸小築碱溶于0.01~5mol/L无机碱溶液中； (2) 向步骤（1)所得的溶液中加入式（I)所述相应酸化合物溶液，60-70°C加热揽拌1- 她； (3) 将反应产物进行趁热抽滤、滤液回收至原体积1/3、冷却析晶、过滤、干燥即得式（I) 所述化合物。3. 权利要求2所述的步骤（1)中的无机碱溶液:其特征在于盐酸小築碱与无机碱摩尔比 为1:1~1:3,优选1:0.95~1.05;其中无机碱为氨氧化钢、氨氧化钟、氨氧化巧中的一种或 两种W上;溶液为0-100 % (体积比）甲醇、乙醇、异丙醇溶液，优选70 %乙醇溶液。4. 权利要求2所述的步骤（2)中所述相应酸化合物溶液，是指相应酸化合物溶于0- 100% (体积比）甲醇、乙醇、异丙醇溶液，优选70%乙醇溶液。5. 权利要求1所述的式（I)化合物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成 临床上可接受剂型，包括注射剂、口服剂，优选口服制剂。6. 权利要求1所述的式（I)化合物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成 临床上可接受剂型，临床上用于预防和/治疗与高血脂有关疾病或症状的产品。
【专利摘要】本发明公开一种他汀类小檗碱偶合物制备方法及其医药用途，将他汀类化合物与小檗碱通过化学合成成盐，解决了他汀类药物的水溶性较差，口服生物利用度低，限制了其药效的充分发挥。以及盐酸小檗碱水溶性很小，脂溶性更小，胃肠道吸收不良，导致其口服生物利用度低，影响了它的全身治疗作用。主要用于预防和/治疗与高血脂有关疾病或症状的产品中用途。本发明还涉及用于预防和/治疗与高血脂有关疾病或症状的产品。
【IPC分类】C07D455/03, A61P3/10, A61P3/06
【公开号】CN105566318
【申请号】CN201610076077
【发明人】何勇, 高永好, 吴宗好, 封保龙
【申请人】合肥华方医药科技有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2016年1月30日