一种(s,s)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法

文档序号:9803310阅读:780来源:国知局
一种(s,s)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法
【技术领域】:
[0001] 本发明属于莫西沙星中间体的制备方法,具体涉及的是(S,S)-2, 8-二氮杂二环 [4, 3, 0]壬烷的制备方法。 技术背景:
[0002] 莫西沙星是一种新型的喹诺酮类药物,具有光谱的抗菌活性,尤其对金色链霉菌、 肠球菌和大肠杆菌等对抗生素有耐药性的菌株特别有效,其活性等于或高于目前使用的同 类药物如氧氟沙星、左氧氟沙星等。具有这样高的活性因为莫西沙星化学结构与其他氟喹 诺酮类品种有明显不同。(S,S)-2, 8-二氮杂二环[4, 3,0]壬烷是莫西沙星7位侧链,是合 成莫西沙星的关键中间体,其价格昂贵,是构成莫西沙星成本的主要部分。现在国内企业生 产莫西沙星手性侧链的规模不大,主要是莫西沙星的专利未到期所致。由于莫西侧链是有 手性的结构,原有工艺路线在生产后期要进行拆分来得到SS构型的产物,近一半的RR构型 因为无法转化便被废弃掉,导致其价格昂贵。据调研,目前莫西沙星侧链的合成一般采用2, 3-二甲酸吡啶为起始原料,经过酯化、还原、氢化和拆分等反应制得莫西沙星手性侧链,该 路线的主要问题是收率低、原料成本高,而且环保性差。
[0003] 综合国内外的文献报道,已有多种(S,S)-2, 8-二氮杂二环[4, 3, 0]壬烷的合成工 艺路线。
[0004] 目前大多数文献报道的侧链的合成方法都是以吡啶_2, 3-二甲酸为原料,在醋酸 酐中回流脱水,得到喹啉酸酐,然后再加入苄胺反应,用醋酸酐脱水环和得到N-苄基-吡 啶-2, 3-二甲酰亚胺。用贵金属催化剂Pd/C或Ru/C加氢还原吡啶环后,得到8-苄基-7, 9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4, 3, 0]壬烷。使用还原剂LiAlH4或红铝还原羰基,得到8-苄 基-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷,在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中使用L-酒石酸经手性 拆分,得到(S,S) -8-苄基-2,8-二氮杂双环[4, 3, 0]壬烷,再使用Pd/C催化剂脱水脱去苄 基,最后得到(S,S)-2, 8-二氮杂二环[4, 3, 0]壬烷。反应方程式如下:
[0005]
[0006] 此路线的原料易得,各步反应收率尚可,总收率40% ;该路线中用到一些试剂比较 昂贵且存在一定的安全隐患;拆分放在整个工艺的后期,中间体使用效率低且在拆分的过 程中,近一半的异构体无法使用,造成成本的增加。
[0007] W. J. Kim等以吡啶-2,3-二甲酸为起始原料,在吡啶-2,3-二甲酸的甲醇溶液中通 入氯化氢气体回流得到吡啶-2,3-二甲酸甲酯。再用LiAlH4的乙二醇二乙醚溶液在室温 还原得到2, 3-二羟甲基吡啶,经氯化亚砜氯化后得到2, 3-二氯甲基吡啶,将其与对甲苯磺 酰胺环合,再经Pd/C催化加氢、手性拆分、氢溴酸脱保护基,最后制得(S,S)-2, 8-二氮杂二 环[4, 3, 0]壬烷。反应方程式如下:
[0008]
Η π
[0009] 此路线原料廉价易得,但是个别步骤反应时间过长,反应条件不易控制,总收率只 有30%,同样将手性拆分放在工艺的后期,效率低,成本高。(Patent :W09415938)
[0010] Petersen等以N-二甲氨基丙烯亚胺和N-苯甲基顺丁烯二酰亚胺为起始原料,经 D-A反应,环加成后,脱去一个二乙胺分子,以Pd/C或Ru/C为催化剂,加氢还原生产哌啶环, 之后用LiAlH4还原羰基,L-酒石酸手性拆分,最后氢解脱苄,得到目标产物,反应方程式如 下:
[0011]
[0012] 此路线条件温和,操作简单,但是由于起始原料价格昂贵,且不易得,不适用于工 业化生产。(US4990517)
[0013] Wang Wei-bo等以顺-2-丁烯-1,4-二醇为原料,先用苯甲醇醚化,双肩氧化成 环氧,手性拆分后,用格氏试剂开环,脱去苄基,将羟基氯代后与苄胺成环,再用氨基取代羟 基,多步反应成环后,用Pd/C脱去N上取代烷基,得到目标侧链。但该路线反应步骤过多, 反应过程复杂,难控制。(W09822437)
[0014]
OH
[0015] Kim Wam-Joo等以3-氨基丙酸乙酯和3-苄基-6-氧杂-3-氮杂双环[3,1,0]己 烷为起始原料的合成路线,首先将原料混合在吡啶中开环,再用甲基硫酰氯将羟基氯代。氯 被氰化钾氰化后,在盐酸中水解,再和乙醇酯化,后经环和、羰基还原、手性拆分、氢解脱苄 基得到目标产物。路线反应步骤多,反应时间长,生产中要用到强腐蚀和剧毒试剂,总收率 只有 10%。(US5770597)
[00161


【发明内容】

[0017] 本发明所要解决的是莫西沙星成本高的问题,从而提供了一种有效且经济的合成 路线制备出高手性纯度的(S,S)_2, 8-二氮杂二环[4, 3, 0]壬烷的制备方法,其避免使用 价格昂贵拆分剂,大大降低了工艺成本;整个工艺中的中间体不需要进行纯化,粗品直接使 用,工艺简单,总收率高且产品手性纯度高达99%。
[0018] -种如式VIIII所示的(S,S)-2, 8-二氮杂二环[4, 3, 0]壬烷的制备方法,其步骤 如下:
[0019]
[0020] (1)将如式I所示的吡啶-2,3_二甲酸在甲醇介质中,与浓硫酸加热至60°C~ 85°C发生反应,得到如式II所示的化合物,吡啶-2, 3-二甲酸与浓硫酸的摩尔比为0. 5~ 1 ;
[0021]
[0022] (2)将如式II所示的化合物在甲苯介质中,氮气条件下加入Pd/C,加热至80°C~ 100°C下发生反应,得到如式III所示的化合物,如式II所示的化合物与Pd/C的质量比为 0· 05 ~0· 1 ;
[0023]
[0024] (3)将D-扁桃酸在无水乙醇介质中,与如式III所示的化合物加热至回流状态 下发生反应,得到如式IV所示的化合物,D-扁桃酸与如式III所示的化合物的摩尔比为 0· 55 ~2 ;
[0025]
[0026] (4)如式IV所示的化合物与对甲苯磺酰氯发生取代反应,得到所式V所示的化合 物,如式IV所示的化合物与对甲苯磺酰氯的摩尔比为:1:0.7~1 ;
[0027]
[0028] (5)将如式V所示的化合物与硼氢化钠、氯化钙发生还原反应,得到如式VI所示的 化合物;
[0029]
[0030] (6)将如式VI所示的化合物与甲磺酰氯发生取代反应,得到如式VII所示的化合 物;
[0031] VII
yin
[0032] (7)对甲苯磺酰胺和如式VII所示的化合物发生还原反应,得到如式VIII所示的 化合物;
[0033]
[0034] (8)将如式VIII所示的化合物与浓硫酸发生反应,得到如式VIIII所示的 (S,S)-2, 8-二氮杂二环[4, 3, 0]壬烷。
[0035] 所述的步骤(3)还包括将母液收集消旋拆分,拆分的步骤如下:
[0036] I V-x3
"
[0037] 如式IV-1所示的化合物在甲苯介质中,与二氯异氰尿酸钠二水合物、H20发生反 应,得到中间体如式IV-2所示的化合物;
[0038] 将反应液加入三乙胺,加热至35~80°C搅拌反应,得到式IV-3 ;
[0039] 将式IV-3在甲苯介质中,氮气条件下加入Pd/C,搅拌反应,得到如式III所示的化 合物。
[0040] 所述的步骤(4)为:室温下如式IV所示的化合物和三乙胺在二氯甲烷介质中,加 入对甲苯磺酰氯,加热至40~60°C反应,得到如式V所示的化合物,如式IV所示的化合物、 三乙胺与对甲苯磺酰氯的摩尔比为:1:0. 5~1:0. 7~1 ;
[0041]
[0042] 所述的步骤(5)为:将如式V所示的化合物在无水乙醇介质中,加入硼氢化钠,与 氯化妈,在反应温度-5~10°C下反应,得到如式VI所示的化合物,如式V所示的化合物、硼 氢化钠和氯化钙的摩尔比为1:2~3:1~2 ;
[0043]
[0044] 所述的步骤(6)为:将如式VI所示的化合物和三乙胺在二氯甲烷介质中,与甲磺 酰氯反应,反应温度为-5~5°C,得到如式VII所示的化合物,如式VI所示的化合物、甲磺 酰氯和三乙胺的摩尔比为1:1. 5~2. 5 :1. 5~2. 5 ;
[0045]
[0046] 所述的步骤(7)为:将钠氢在N,N_二甲酰甲酰胺的介质中,与对甲苯磺酰胺和如 式VII所示的化合物,在80°C下反应,得到如式VIII所示的化合物,如式VII所示的化合 物、对甲苯磺酰胺、钠氢的摩尔比为1:1. 2~2. 5 :1. 5~2. 4 ;
[0047]
[0048] 所述的步骤(8)为:将如式VIII所示的化合物与浓硫酸,加热至90~105°C反应, 得到如式VIIII所示的(S,S)-2, 8-二氮杂二环[4, 3, 0]壬烷,如式VIII所示的化合物与 浓硫酸的摩尔比为1:2~5。
[0049] 所述的步骤(1)将如式I所示的吡啶-2,3_二甲酸与浓硫酸的最佳摩尔比为 1. 25。
[0050] 所述的步骤(3)中D-扁桃酸与如式III所示的化合物的最佳摩尔比为1。
[0051] 所述的步骤(4)中如式IV所示的化合物、三乙胺与对甲苯磺酰氯的最佳摩尔比为 1:1:1. 05。
[0052] 所述的步骤(5)中如式V所示的化合物、硼氢化钠和氯化钙的最佳摩尔比为 1:3:2。
[0053] 所述的步骤(6)中如式VI所示的化合物、甲磺酰氯和三乙胺的最佳摩尔比为 1:2. 2:2. 5〇
[0054] 所述的步骤(7)中如式VII所示的化合物、对甲苯磺酰胺、钠氢的最佳摩尔比为 1:2:3。
[0055] 所述的步骤(8)中如式VIII所示的化合物与浓硫酸的最佳摩尔比为1: 3。
[0056] 莫西沙星2002年在我国上市,2004年进入国家医保目录后,连续3年出现惊人 的增长率,做为新一代喹诺酮类抗菌药,莫西沙星具有良好的经济价值和广阔的市场前景。 (S,S)-2, 8-二氮杂二环[4, 3, 0]壬烷是合成莫西沙星的重要中间体,其成本居高不下是造 成莫西沙星价格偏高的主要原因。我们研究的工艺,在现有工艺的基础上将拆分放在工艺 前期,同时,将拆分后的异构体回
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