杂芳化合物及其在药物中的应用
【专利说明】杂芳化合物及其在药物中的应用 发明领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一类具有蛋白激酶抑制活性的杂芳化合物， 包含本发明化合物的药物组合物；以及本发明的化合物或药学上包含本发明化合物的药物 组合物在药物中的应用。
[0002] 发明背景
[0003] Janus激酶（JAK)属于酪氨酸激酶家族，由JAK1，JAK2, JAK3和TYK2组成。JAK 在细胞因子信号传导中起着重要的作用。JAK1，JAK2和TYK2可以抑制多种基因表达，然而 JAK3仅在粒细胞中发挥作用。细胞因子受体的典型功能是作为异二聚体形式存在，因此通 常不是一种JAK激酶与细胞因子受体作用。
[0004] 每种JAK优先与离散的细胞因子受体的胞质内部分缔合（Annu. Rev. Immunol. 1998, 16, pp. 293-322)。JAK在配体结合后被活化，并且通过将细胞因子受体磷 酸化而开始信号传导，所述细胞因子受体本身缺乏内在激酶活性。此磷酸化在受体上产生 用于称作STAT蛋白（信号转导蛋白和转录的活化剂）的其他分子的停靠位，并且磷酸化 的JAK结合多种STAT蛋白。STAT蛋白，或STAT是通过酪氨酸残基磷酸化而活化的DNA结 合蛋白，并且同时起到信号传导分子和转录因子的作用，并且最终结合到在细胞因子-应 答基团的启动子中存在的特异性DNA序列上（J. Allergy Clin. Immunol·, Leonard, et al,2000,105:877-888)〇
[0005] 遗传生物学研究表明，JAK1通过与IFNalpha，IFNgamma，IL-2, IL-6等细胞因子受 体作用而发挥作用，JAK1敲除小鼠由于LIF受体信号缺失而死亡。观察JAK1敲除小鼠的 特征组织，发现JAK1在IFN，IL-10, IL-2/IL-4和IL-6等细胞通路中起重要作用。
[0006] 遗传生物学研究表明，JAK2与单链，IL-3和干扰素 γ细胞因子受体家族之间存在 联系。与此相对应，JAK2敲除小鼠死于贫血。激酶介导的JAK2变异与人体骨髓增生紊乱 相关，包括真性红细胞增多，自发性血小板增多，慢性特发性骨髓纤维化，伴有骨髓纤维化 的骨髓性组织转化，慢性特骨髓性白血病，慢性骨髓单核细胞性白血病等。
[0007] JAK3特异性的作用于γ细胞因子受体链，它在IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15， IL-21等细胞因子受体中存在。JAK3在淋巴细胞生长，增生，变异过程中起到重要作用，发 生异常可以导致严重的免疫缺失。现已检验出患XSCID群体的JAK3蛋白水平严重降低或其 共有的γ链的基因缺损，显示免疫抑制作用是由于阻断了通过JAK3路径的信号传递。动 物研究表明JAK3不仅对Β和Τ淋巴细胞的成熟起着关键作用，而且从构成上讲也需要JAK3 以维持Τ细胞的功能。基于其调节淋巴细胞的作用，JAK3以及JAK3介导的通路用于调节 免疫抑制的适应症。JAK3在很多异常免疫应答的介导中有牵连，如变态反应，哮喘，自身免 疫疾病如抑制移植排斥，类风湿性关节炎，肌肉缩性侧索硬化和多发性硬化以及实体和血 液恶性肿瘤如白血病，淋巴瘤。
[0008] JAK3抑制剂作为用于以下的免疫抑制剂是有用的治疗剂：器官移植、异种移植、 狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银肩癣、I型糖尿病和来自糖尿病的并发症、癌症、哮 喘、特应性皮炎、自身免疫甲状腺障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩病、早老性痴呆、白血病和免 疫抑制适宜的其他症状。
[0009] 还报道了 JAK3的非造血性表达，尽管此功能上的意义还不清楚 (J. Immunol.，2002, 168:2475-2482)。由于用于SCID的骨髓移植是有疗效的 (Blood, 2004, 103:2009-2018)，似乎不太可能JAK3在其他组织或器官中具有必要的非丰 余性功能。因此，与免疫抑制药物的其他靶相反，JAK3的限制分布是吸引人的。作用于具 有限于免疫系统的表达的分子靶的活性剂可能导致最佳的药效：毒性比。因此，在理论上， 靶向JAK3将在需要它的情况下（即对主动参与免疫应答的细胞）提供免疫抑制，而不导 致在这些细胞群体之外的任何效果。尽管在多种STAT /菌株中已经描述了缺陷性免疫应 答（J. Investig. Med.，1996,44:304-311 ;Curr.0pin. Cell Biol·, 1997, 9:233-239)，但是 STAT的普遍分布和这些分子缺乏可以用小分子抑制剂靶向的酶活性的事实已经促成它们 作为用于免疫抑制的关键靶的非选择性。
[0010] TYK2作用于I型干扰素，IL-6, IL-10, IL-12, IL-23等细胞因子受体复合物。与之 相一致的是，衍生于TYK2缺失的人的初级细胞，在I型干扰素，IL-6, IL-10, IL-12, IL-23 的信号传导中存在障碍。
[0011] 因此，对于抑制蛋白激酶JAK，由此提供对疾病（例如自身免疫性疾病、炎性疾病 以及癌症）的治疗的化合物存在需要。
【发明内容】
[0012] 本发明的化合物对蛋白激酶活性有抑制作用。更让人满意的是，本发明的化合物 有多重的抑制功能，可以抑制JAK1，JAK2, JAK3, BTK，EGFR或EGFR T790M。特别地，本发明涉 及的化合物及药学上可接受的药物组合物，都可以有效地作为JAK1，JAK2, JAK3, BTK，EGFR 或EGFR T790M抑制剂。
[0013] 一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物 的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可 接受的盐或前药：
[0014]
[0015] 其中：
[0016]勺以下子结构式：
[0017]
[0018] 各 A 独立地为-CH2-、-C ( = 0) -、-NH-、-0-、-S-、-S ( = 0)-或-S ( = 0) 2-;
[0019] 各X独立地为C、CH或N ;
[0020] 各 R1 和 R 3独立地为 H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NO 2、-NH2、-C00H、-C(= o)-nh2、-s( = o)2-nh2、Ci 3烷基、卤代c i 3烷基、氨基c i 3烷基、羟基取代的c i 3烷基、氰基 取代的Ci 3烷基、c i 3烷氧基、卤代c i 3烷氧基或c i 3烧氣基；
[0021] R2为氘、F、I、-CN、-OH、-N02、Ra-c( = 0)-、Ra-c( = 0)-(； 3烷基-、NRbRc-C(= 0) -、NRbRc-C ( = 0) -c! 3烷基-、R a-c ( = 0) -N (Rb) -、Ra-c ( = 0) -N (Rb) -c! 3烷基-、R a-c (= 〇) 3烷基-N (Rb) -、NRbRc-C ( = 0) -N (Rb) -、NRbRc-C ( = 0) -N (Rb) 3烷基-、NR bRc-C (= 〇) -C! 3烷基-N (Rb) -、Ra-C ( = 0) -N (Rb) -C ( = 0) -、Ra-C ( = 0) -N (Rb) -C ( = 0) -C! 3烷基-、 Q 3烷基、卤代C i 3烷基、氨基C i 3烷基、羟基取代的C i 3烷基、氰基取代的C i 3烷基、C i 3烷氧 基G 3烷基、c i 3烧氣基c i 3烷基、c i 3烷氧基、卤代c i 3烷氧基、c i 3烷氧基c i 3烷氧基、c i 3 烧氣基Ci 3烧氣基、c i 3烧氣基c i 3烷氧基、c i 3烷氧基c i 3烧氣基、c i 3烧硫基、c 2 4烯基、c 2 4 炔基、Ra-s( = 0)2-、Ra-s( = Oh-C! 3烷基-、Ra-s( = 0)2-N(Rb)-、Ra-s( = Oh-NO^-C! 3 烷基-、NRV-S ( = 0) 2-、NRV-S ( = 0) 3烷基-、c 3 6环烷基、c 3 6环烷基氧基、c 3 6环烷 基氣基、C3 6环烷基c i 3烷基、c 3 6环烯基、c 3 6环烯基氧基、c 3 6环烯基氣基、c 3 6环烯基c i 3 烷基、C2 6杂环基氧基、C 2 6杂环基氣基、C 2 6杂环基C i 3烷基、C 6 i。芳基氧基、c 6 i。芳基氣基、 C61D芳基C i 3烷基、c i 6杂芳基、c i 6杂芳基氧基、c i 6杂芳基氨基或c i 6杂芳基c i 3烷基；
[0022] 各Ra独立地为氘、-OH、-NH 2、Q 3烷基、卤代C i 3烷基、氨基C i 3烷基、羟基取代的 G 3烷基、氛基取代的c i 3烷基、c i 3烷氧基c i 3烷基、c i 3烷氧基、?'代c i 3烷氧基、c i 3烧氧 基Ci 3烷氧基、c 3 6环烷基c i 3烷氧基、c 2 6杂环基c i 3烷氧基、c 6 i。芳基c i 3烷氧基、c i 6杂 芳基Ci 3烷氧基、c i 3烧氣基、c 3 6环烷基、c 3 6环烷基c i 3烷基、c 2 6杂环基、c 2 6杂环基c i 3 烷基、c6 i。芳基、c 6 i。芳基c i 3烷基、c i 6杂芳基或c i 6杂芳基c i 3烷基；
[0023] 各Rb和R。独立地为H、氘、C i 3烷基、卤代C i 3烷基、C i 3烷氧基C i 3烷基、C 3 6环烷 基、C3 6环烷基c i 3烷基、c 2 6杂环基、c 2 6杂环基c i 3烷基、c 6 i。芳基、c 6 i。芳基c i 3烷基、c i 6 杂芳基或Ci 6杂芳基c i 3烷基；
[0024] R4为H、氘、-OH、-NH 2、Q 4烷基、卤代C i 4烷基、氨基C i 4烷基、羟基取代的C i 4烷 基、氰基取代的Ci 4烷基、c 2 4烯基、c 2 4炔基、c 6 i。芳基、c i 6杂芳基、c 2 6杂环基、c 6 i。芳基 Q 3烷基、c 6 i。芳基c 2 4烯基、c i 6杂芳基c i 3烷基、c 3 6环烷基c i 3烷基、c 2 6杂环基c i 3烷 基、C6 i。芳基c i 3烷氧基、c i 6杂芳基c i 3烷氧基、c 3 6环烷基c i 3烷氧基、c 2 6杂环基c i 3烧 氧基、Ci 4烧氣基、c 61()芳氣基、c i 6杂芳基氣基、C 3 6环烷基氣基或C 2 6杂环基氣基；
[0025] 各 R5独立地为 H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-N02、-NH2、_C00H、-C( = 0)-NH2、-S( = 0) 2-nh2、Ci 4烷基、卤代c i 3烷基、氨基c i 3烷基、羟基取代的c i 3烷基、氰基取代的c i 3烷基、 C: 3烷氧基、卤代c i 3烷氧基或c i 3烧氣基；
[0026] m 为 0、1、2、3、4、5 或 6 ;
[0027] η 为 0、1、2、3、4、5、6、7 或 8 ;
[0028] 其中所述的1^、1?2、1?3、1?4、1? 5、1^炉和1?。中的烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基取代的 烷基、氛基取代的烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烧氣基、烧氣基烷基、烷氧基烧氧 基、烧氣基烧氣基、烧氣基烷氧基、烷氧基烧氣基、烧硫基、烯基、炔基、环烷基、环烷基氧基、 环烷基氣基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烯基、环烯基氧基、环烯基氣基、环烯基烷基、杂 环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基、杂环基烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基氨基、芳 基烷基、芳基烯基、芳基烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基氨基、杂芳基烷基或杂芳基烷 氧基任选地被一个或多个选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-0Η、-N0 2、-NH2、-C00H、氧代、烷基或烷 氧基的取代基所取代。
[0029] 在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式（I)所示的化合物或 式（I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、 代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其4
为以下子结构式：
[0030]
[0031] 在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式（la)、式（lb)、式 (Ic)、式（Id)、式（Ie)所示的化合物或式（la)、式（lb)、式（Ic)、式（Id)、式（Ie)所示化合 物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上 可接受的盐或前药：
[0032]
[0033] 在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式（I)、式（la)、 式（Ib)、式（Ic)、式（Id)、式（Ie)所示的化合物或式（I)、式（Ia)、式（Ib)、式（Ic)、 式（Id)、式（Ie)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水 合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中R 1为H、氘、F、Cl、Br、 I、-CN、-0H、-N02、-NH2、 -C00H、-C( = 0)-NH2、-S( = 0)2-ΝΗ2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲 氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
[0034] 在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式（I)、式（la)、式（lb)、 式（Ic)、式（Id)、式（Ie)所示的化合物或式（I)、式（la)、式（lb)、式（Ic)、式（Id)、式（Ie) 所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产 物、药学上可接受的盐或前药，其中R 2为氘、F、I、-CN、-OH、_N02、NRbRe-C( = 0)-、NRbRe-C( = 〇)、3烷基-、Ra_C( = 0)-N(Rb)-、Ra-C ( = 0)，(#)-(； 3烷基-、甲基、乙基、丙基、异丙基、 甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、恶唑基、异恶唑基、噻 唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；
[0035] 其中各Ra、Rb和ΙΓ具有如本发明所述的含义。
[0036] 在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式（I)、式（la)、式（lb)、 式（Ic)、式（Id)、式（Ie)所示的化合物或式（I)、式（la)、式（lb)、式（Ic)、式（Id)、式（Ie) 所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产 物、药学上可接受的盐或前药，其中各R a独立地为氘、-OH、-NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、 环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉 基、1-氧代-硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、四氢吡喃基、环丙基甲基、环丙基乙 基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基、吡咯烷基甲基、四氢呋喃基甲基、哌 啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、硫代吗啉基甲基、1-氧代-硫代吗啉基甲基、1，1-二氧 代-硫代吗啉基甲基、四氢吡喃基甲基、苄基或苯乙基。
[0037] 在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式（I)、式（la)、式（lb)、 式（Ic)、式（Id)、式（Ie)所示的化合物或式（I)、式（la)、式（lb)、式（Ic)、式（Id)、式（Ie) 所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产 物、药学上可接受的盐或前药，其中各R b和Rε独立地为H、氘、甲基、乙基、丙基或异丙基。
[0038] 在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式（I)、式（la)、式（lb)、 式（Ic)、式（Id)、式（Ie)所示的化合物或式（I)、式（la)、式（lb)、式（Ic)、式（Id)、式（Ie) 所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产 物、药学上可接受的盐或前药，其中R 4为H、氘、-OH、-NH 2、甲基、乙基、丙基、氰基取代的甲 基、氰基取代的乙基或氰基取代的丙基。
[0039] 在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式（I)、式（la)、 式（Ib)、式（Ic)、式（Id)、式（Ie)所示的化合物或式（I)、式（Ia)、式（Ib)、式（Ic)、 式（Id)、式（Ie)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水 合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中R 5为H、氘、F、Cl、Br、 I、_CN、-〇H、-N02、-NH2、-C00H、-C( = 0)-NH2、-S( = 0)2-ΝΗ2、甲基、乙基、丙基、异丙基、齒 代甲基、卤代乙基或卤代丙基。
[0040] 另一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式（Ila)、式（lib)所示的化合物或式 (Ila)、式（lib)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶 剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
[0041 ]
[0042] 其.
[0043] X 为 CRX或 Ν;其中 Rx为 Η、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-N02、-NH2、-C00H、-C(= 0) -ΝΗ2、Q 4烷基、卤代c i 4烷基、c 14烷氧基或卤代c i 4烷氧基；
[0044] Y 为 CH 或 N ;
[0045] i) Y 为 N 时，R2为 H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-N0 2、-NH2、-C00H、-C ( = 0) -NH2、-S (= 0) 2-NH2、Q 4烷基、卤代C i 3烷基、C i 4烷氧基、卤代C i 3烷氧基、C i 3杂烷基、C 6 i。芳基c i 3烷 基、Ci 6杂芳基C i 3烷基、C 3 6环烷基C i 3烷基、C 2 6杂环基c i 3烷基或c i 3烷氨基；
[0046] ii)Y 为 CH 时，R2为氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-C( = 0)-NH2、-S(= 0) 2-NH2、Q 4烷基、卤代c i 3烷基、c i 4烷氧基、卤代c i 3烷氧基、c i 3杂烷基、c 6 i。芳基c i 3烷 基、Ci 6杂芳基c i 3烷基、c 3 6环烷基c i 3烷基、c 2 6杂环基c i 3烷基或c i 3烷氨基；
[0047] 妒为!1、氘、卩、(：1、8『、1、-^-0!1、-勵2、-順2、-〇)0!1、-(：( = 0)-順2、-5( = 0)2-順2、 Q 3烷基、卤代C i 3烷基、C i 3烷氧基、卤代C i 3烷氧基、C i 3杂烷基、C 6 i。芳基C i 3烷基、C i 6 杂芳基Ci 3烷基、c 3 6环烷基c i 3烷基、c 2 6杂环基c i 3烷基或c i 4烷氨基；
[0048] 或R2和R 3以及与它们连接的碳原子一起任选地形成不含或含有一个或多个独立 地选自N、0和S的杂原子的4到8元非芳香环；
[0049] 各 W 和 Z 独立地为-CRaRb-、-N (Rc) -、-0-、-S-、-S ( = 0)-或-S ( = 0) 2_ ;
[0050] 各 Ra和 R b独立地为 H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-N0 2、-NH2、-C00H、氧代、C! 4烧 基或G 4烷氧基；
[0051] 各R。独立地为H、氘或C i 4烷基；
[0052] 矿为!1、氘、卩、(：1、8『、1、-^-0!1、-勵2、-順2、-〇)0!1、-(：( = 0)-順2、-5( = 0)2-順2、 Q 4烷基、卤代c i 4烷基、氨基取代的c i 4烷基、羟基取代的c i 4烷基、氰基取代的c i 4烷基、 G 4烷氧基、卤代c i 4烷氧基或c i 4烧氣基。
[0053] 在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式（Ila)、式（lib)所示 的化合物或式（Ila)、式（lib)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化 物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中i)Y为N时，R 2为H、氘、F、 Cl、Br、I、-CN、-OH、_N02、-NH2、-C00H、-C( = 0)-NH2、-S( = 0)2-ΝΗ2、甲基、乙基、丙基、卤代 甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或卤代甲氧基；
[0054] ii)Y 为 CH 时，R2为氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-C( = 0)-NH2、-S(= o)2-nh2、甲基、乙基、丙基、卤代甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或卤代甲氧基。
[0055] 在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式（Ila)、式（lib)所示 的化合物或式（Ila)、式（lib)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧 化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中R 3为H、氘、F、Cl、Br、 I、-CN、-0H、-N02、-NH2、 -C00H、-C( = 0)-NH2、-S( = 0)2-ΝΗ2、甲基、乙基、丙基、卤代甲基、 甲氧基、乙氧基、丙氧基、卤代甲氧基、甲氨基、乙氨基或丙氨基。
[0056] 在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式（Ila)、式（lib)所示 的化合物或式（Ila)、式（lib)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化 物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中R 2和R3以及与它们连接 的碳原子一起形成环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、（1-氧 代）_硫代吗啉基、（1，1-二氧代）_硫代吗啉基或四氢嘧啶-2-酮基。
[0057] 又一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式（III)所示的化合物或式（III)所示 化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药 学上可接受的盐或前药：
[0058]
[0059] 其中：
[0060] L 为-C ( = 0)，〇〇_ ;
[0061] R1为H、氖或C i 3烷基；
[0062] R为氰基取代的以下基团之一 ：C6 i。芳基、q 9杂芳基、C3 s环烷基、C2 i。杂环基、C6 1Q 芳基Q 6烷基、C i 9杂芳基C i 6烷基、C 3 s环烷基C i 6烷基、C 2 i。杂环基C i 6烷基或-(CR aRb) n-C( = 0)-Rc;
[0063] 或R、R1和与之相连的氮原子一起形成由3-15个原子组成的杂环；所述杂环被氰 基或-C( = 0)-(CRaRb)n-CN所取代；所述杂环为以下子结构式：
[0064] 以 m 丨：：
[0066] 各 Z 独立地为 CH2、NH、0、S、S ( = 0)或 S ( = 0) 2;
[0067] 各 Z1独立地为 NH、0、S、S ( = 0)或 S ( = 0) 2;
[0068] 各W独立地为CH2、NH或0 ;
[0069] 各V独立地为012或NH ;
[0070] 各G独立地为0或NH ;
[0071] 各p独立地为0、1、2或3 ;
[0072] 各q独立地为1或2 ;
[0073] 各r独立地为0、1、2或3 ;
[0074] 各s独立地为1、2或3 ;
[0075] 各 Ra和 R b独立地为 Η、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NO 2、-NH2、-C00H、C! 6烷基、C 2 6 烯基、C2 6炔基、c i 6烷氧基或c i 6烧氣基；
[0076] n 为 0、1、2、3、4、5 或 6 ;
[0077] IT为C 6 i。芳基、C i 9杂芳基、C 3 s环烷基或C 2 i。杂环基；条件是IT不为吡咯烷基；
[0078] 其中所述的R1、R、Ra、Rb和ΙΓ中的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氨基、芳基、杂芳基、 环烷基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基或3-15个原子组成的杂 环任选地被一个或多个R 2取代；
[0079] 各 R2独立地为 H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-N02、-OH、-NH2、_C00H、-C( = 0)-NH2、-S( = 0) 2-NH2、Q 6烷基、C i 6烷氧基、卤代C i 6烷基、卤代C i 6烷氧基、C i 6烷氨基、C i 6烷基-C (= 0)-或 Q 6烷基-0-C ( = 0)-。
[0080] 在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式（III)所示的化合物 或式（