一种莫西沙星杂质g化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种莫西沙星杂质G的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸莫西沙星(Moxifloxacin hydrochloride，1-环丙基_6_氣-1，4_二氢_8_甲氧 基-7-[ (4aS，7aS)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-4-氧-3-喹啉羧酸盐酸盐)是德国拜耳 公司研发一种第三代喹诺酮类抗菌药，1999年首先在德国和美国上市。盐酸莫西沙星既保 持了早期喹诺酮类药物对革兰氏阴性菌的抗菌活性，同时有增强了对革兰氏阳性菌，非典 型性病原体如支原体、衣原体，以及军团菌属和厌氧菌的抗菌活性，具有光谱、高效、低毒、 低水平耐药性、无明显光毒性等优点，可用于治疗上呼吸道和下呼吸道感染。莫西沙星为 DNA拓扑异构酶抑制剂，主要用于治疗成人的上呼吸道和下呼吸道感染，如急性窦炎、慢性 支气管炎急性发作、社区获得性肺炎、以及皮肤和软组织感染，其抗菌谱广、抗菌活性强、口 服生物利用度高、半衰期达12小时。
[0003] 通过对盐酸莫西沙星制备工艺优化和杂质分析，可以对盐酸莫西沙星生产中杂质 进行定量和定性，从而提高盐酸莫西沙星产品质量，为广大群众的安全用药提供保障。
[0004] 莫西沙星结构中二氮杂双环[4.3.0]壬烷空间位阻较小，氨基化合物容易被氧化 剂氧化，其中一个叔胺被氧化成氮氧化物、一个仲胺被氧化成羟胺，所得羟胺化合物在高温 条件下易脱去一分子水生成烯烃。根据EP7.0中提供的盐酸莫西沙星高效液相检测方法，发 现在17.5min左右(质子峰约为416.1 [M-1 ] + )存在一个不同于药典报道的莫西沙星未知杂 质，研究确认此杂质G结构如下：
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是克服现有技术存在的缺陷而提供一种莫西沙星杂质G的制备方 法，其技术方案是：以1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯 为起始原料，与三乙酰氧基硼发生反应后脱去乙酯生成莫西沙星二醋酸合硼酯，再与（S， S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应后，脱去保护基并成盐生成盐酸莫西沙星，经氧化剂 氧化后在脱水剂存在下高温失水获得莫西沙星杂质G。
[0006] 本发明的目的是这样实现的：
[0007] 本发明的一种莫西沙星杂质G化合物的制备方法，包含如下步骤：
[0008] A)、式（II)所示化合物：1_环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉基- 3-羧酸乙酯与三乙酰氧基硼在高温条件下发生反应后脱去乙酯生成式（III)所示化合物： 1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯，反 应温度为100~130°C，反应时间为2~5h;
[0009] 8)、式(111)所示化合物在有机碱存在下与式（1￥)所示化合物：（5,5)-2,8-二氮杂 双环[4.3.0]壬烷反应后生成式(V)所示化合物:莫西沙星二醋酸合硼酯；
[0010] C)、式(V)所示化合物在碱金属氢氧化物水溶液中脱去保护基并与盐酸成盐生成 式(I)所示化合物盐酸莫西沙星；
[0011] D)、将C)步骤得到的盐酸莫西沙星溶于甲醇中，加入氧化剂，回流反应后，减压浓 缩;加入高沸点有机溶剂和脱水剂，高温回流脱水反应获得莫西沙星杂质G化合物，结构式 如下：
[0012] 进一步的，本友明的一柙昊曲沙虽荥质G化合物的制备万法，包含如下步骤：
[0013] A)、将100g式（II)所示化合物：1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代 喹啉基-3-羧酸乙酯与适量三乙酰氧基硼在高温条件下发生反应后脱去乙酯生成式（III) 所示化合物：1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸-Ο 3，04-二醋 酸合硼酯，反应温度为100~130°c，反应时间为2~5h;
[0014] B)、式（III)所示化合物100~150克在有机碱50~80ml存在下与式（IV)所示化合 物：（S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷35~45g反应后生成式(V)所示化合物:莫西沙星二 醋酸合硼酯；
[0015] C)、式(V)所示化合物130~160g在15~25%碱金属氢氧化物水溶液550~650ml中 脱去保护基并与盐酸180~250ml成盐生成式（I)所示化合物盐酸莫西沙星；
[0016] D)、将盐酸莫西沙星1~3g溶于甲醇40~60ml中，加入适量氧化剂，回流反应后，减 压浓缩;加入高沸点有机溶剂35~45ml和脱水剂4~6g，高温回流脱水反应获得莫西沙星杂 质G化合物，结构式如+
[0017] 较好的是，本发明的一种莫西沙星杂质G化合物的制备方法，包含如下步骤：
[0018] A)、将100g式（II)所示化合物：1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代 喹啉基-3-羧酸乙酯与适量三乙酰氧基硼在高温条件下发生反应后脱去乙酯生成式（III) 所示化合物：1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸-Ο 3，04-二醋 酸合硼酯，反应温度为1 〇〇~130°C，反应时间为2~5h;
[0019] B)、式（III)所示化合物120g在有机碱60ml存在下与式（IV)所示化合物：（S，S)-2， 8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷40.4g反应后生成式(V)所示化合物:莫西沙星二醋酸合硼酯；
[0020] C)、式(V)所示化合物147g在20%碱金属氢氧化物水溶液620ml中脱去保护基并与 盐酸210ml成盐生成式（I)所示化合物盐酸莫西沙星；
[0021] D)、将盐酸莫西沙星2g溶于甲醇50ml中，加入适量氧化剂，回流反应后，减压浓缩； 加入高沸点有机溶剂40ml和脱水剂5g，高温回流脱水反应获得莫西沙星杂质G化合物，结构 式如下：
[0022] 在本发明的莫西沙星杂质G化合物的制备方法中，在步骤A)中所述式（II)所示化 合物与三乙酰氧基硼在高温条件下反应的反应温度为110~120°C，反应时间为3h。
[0023] 在本发明的莫西沙星杂质G化合物的制备方法中，在步骤B)中，所述有机碱为二乙 胺或二乙胺。
[0024] 在本发明的莫西沙星杂质G化合物的制备方法中，在步骤C)中，所述式(V)所示化 合物在碱金属氢氧化物水溶液回流反应2~4h，冷却后用冰醋酸调PH=6.5~7.5，加入溶液 总体积40%~60%的无水乙醇，再用浓盐酸调ΡΗ = 0.5~1.5，搅拌析晶可获得纯度高达 99.5%的盐酸莫西沙星。
[0025] 在本发明的莫西沙星杂质G化合物的制备方法中，在步骤C)中，所述式(V)所示化 合物在碱金属氢氧化物水溶液回流反应2~4h，冷却后用冰醋酸调PH = 7.0，加入溶液总体 积50%的无水乙醇，再用浓盐酸调PH=1.0,搅拌析晶可获得纯度高达99.5%的盐酸莫西沙 星。
[0026] 在本发明的莫西沙星杂质G化合物的制备方法中，在步骤C)中，所述碱金属氢氧化 物为氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属氢氧化物溶液的质量分数为10%~30%，优选20%。
[0027] 在本发明的莫西沙星杂质G化合物的制备方法中，在步骤D)中，所述氧化剂为双氧 水、过氧乙酸或过氧苯甲酸;所述高沸点有机溶剂为甲苯或二甲苯;所述脱水剂为对甲苯磺 酸。
[0028] 在本发明的莫西沙星杂质G化合物的制备方法中，在步骤D)中，所述氧化反应的反 应温度为40~60°C、氧化反应时间为6~8h;所述脱水反应温度为高沸点有机溶剂的回流温 度，甲苯为118°C，二甲苯为138°C，反应时间为2~3h。
[0029] 发明人通过实验研究发现:莫西沙星结构中二氮杂双环[4.3.0]壬烷空间位阻较 小，氨基化合物容易被氧化剂氧化，其中一个叔胺被氧化成氮氧化物、一个仲胺被氧化成羟 胺，所得羟胺化合物在高温条件下易脱去一分子水生成烯烃，其反应原理为：
0 〇
[0030] 反应过程如下：
[0031] 因此，本发明公开的莫西沙星杂质G的制备方法以1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1，4_二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯为原料，与三乙酰氧基硼反应后脱去乙酯生成硼酯， 再与（S，S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应后，脱去保护基并成盐制备高纯度的盐酸莫 西沙星，再将盐酸莫西沙星氧化后在脱水剂存在下制备。本发明所提供的