一种帕尼培南中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成领域，具体涉及一种帕尼培南中间体的合成方法。
【背景技术】
[0002] 帕尼培南（Panipenem )，化学名为（5R，6S ) -2 - [ ( 3S) -1 _(乙酰亚 氛基啦略烧_3_基)硫基]_6_[ ( 1R) -1-轻乙基]_2 -碳青霉稀_3 -駿酸是由日本二井 公司开发研制的碳青霉烯类抗生素，1993年首次在日本上市。其主要是作为一种有机阳 离输送系统抑制剂，它通过对帕尼培南向肾小管输送的过程产生抑制作用，从而达到减轻 帕尼培南对肾脏损害的目的。帕尼培南作为新一代碳青霉烯类抗生素的代表性药物，其优 点在于抗菌谱广，抗菌活性强，帕尼培南通常是作为首选药物而是用。帕尼培南对革兰氏阴 性菌的抑制作用与亚胺培南等同，对革兰氏阳性菌的一直作用强于亚胺培南与美罗培南。 对布兰汉菌属，流感嗜血菌和金黄色葡萄球菌等的体外活性较亚胺培南强，对肠球菌和肺 炎球菌两者活性相当，但帕尼培南对铜绿假单细胞菌的体外抗菌活性仅为亚胺培南的1/4. 帕尼培南-倍他米隆对眼科、呼吸道、皮肤软组织以及败血症、心内膜炎和化脓性脑膜炎等 感染均有较好的疗效。帕尼培南的结构如下
[0003] 目前合成帕尼培南的方法主要有：1^455287344?16154644?5874364;外文期刊 有SYNTHESIS AND IN VITRO ACTIVITY OF A NEW CARBAPENEM，RS-533，TETSU0 MIYADERA， YUKIO SUG頂URA，T0SHIHIK0 HASmM0T0，TERU0 TANKA 等，the Journal of Antibiotics， 1983，，36(8): 1034;国内的相关文献有王其军（帕尼培南-倍他米隆的合成研究，王其军 等，《浙江化工》，2010年滴41卷第1期第9-17页），李晶晶（帕尼培南合成研究，李晶晶，《浙江 师范大学硕士学位论文》，2015年，第1-62页，5月），张玲（帕尼培南的合成，张玲等，《化学 试剂》，2009，31，（11 )，941)和方惠珍（帕尼培南的合成工艺改进，方惠珍等，中国药物化学 杂志，2011，21，（3)，216)等人的方法。而在帕尼培南的合成路线中，涉及到中间体(1)的合 成
[0004] 在微通道反应器中进行合成的研究已经成为微流控芯片和合成化学领域中的心 得研究热点。微通道反应器装置由微栗，微储液器，连接微管，微混合器，微反应器组成。微 通道宽度和深度比较小，一般为几十到几百微米，它具有短的分子扩散距离，大的比表面 积，有利于高效的传质和传热。同常规反应容器相比，在微通道反应器中进行合成反应，具 有反应速度快，反应物用量和反应过程中产生的污染物较少，反应容易控制，能够实现剧烈 条件下的反应，可以避免在常规的玻璃容器里反应物的混合不均匀而引起副反应和局部过 热等特点。因此我们开发了在微通道反应器中合成式(I)中间体的新方法。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种在微通道反应器中合成式（I)中 间体的新方法。
[0006] 式（I)化合物的合成路线为： 具体内容如下： 式(II)和式（III)化合物的无水乙腈溶液通过连接管注入微混合器中，同时二异丙基 乙胺的无水乙腈溶液通过相同的直径连接管注入微混合器中混合后，进入微管反应器反 应，控制微管反应器的反应温度，收集反应溶液并使用冰醋酸调节反应溶液的pH值至7,过 滤，冰水洗涤，烘干，既得式(I)化合物。
[0007] 所述微管反应器的微管直径为0.5-lmm，管长为2-3m。
[0008] 所述微反应器的反应温度为-4-0度。
[0009] 所述式（III)和式（III)化合物的无水乙腈溶液中式（II)化合物的浓度为0.2-0.8M，式（III)化合物的浓度为0.2-0.9M;二异丙基乙胺的无水乙腈溶液中二异丙基乙胺的 浓度为0.2-1.0M。
[0010] 所述式（II)和式（III)化合物的无水乙腈溶液以流速10-20μ1/min注入微混合器 中，二异丙基乙胺的无水乙腈溶液以流速1〇-6〇 μ1/π?η注入微混合器中。
[0011] 本发明在微通道反应器中连续合成中间体化合物式(I)，通过精确控制物料混合， 加快反应速度，减少副反应的产生，提高了中间体式（I)化合物的收率，提供一种使用微通 道反应器合成帕尼培南中间体(1)的整套操作工艺。
【具体实施方式】
[0012] 下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此； 实施例1式(I)中间体的合成 5mmo 1式(II)，5.5mmo 1式(III)化合物溶解于20ml无水乙腈所得的溶液A和0.4M二异 丙基乙胺的无水乙腈溶液B，分别以流速Va=10yl/min和Vb=10yl/min由微栗同时注入微混 合器，然后进入微管反应器中进行反应，反应器微管的直径为〇.5_，管长为2m，水浴为0度， 收集反应溶液，并用冰醋酸调节反应溶液至pH值为7，过滤，水洗，烘干，真空干燥得式(I)化 合物2.7克，纯度98%，收率为95%。111·?·: 143~146 °C;MS(ESI) found: [Μ +H] + = 613。
[0013] 实施例2 6mmo 1式(II)，6.7mmo 1式(III)化合物溶解于20ml无水乙腈所得的溶液A和0.3M二异 丙基乙胺的无水乙腈溶液B，分别以流速Va=10yl/min和Vb=20yl/min由微栗同时注入微混 合器，然后进入微管反应器中进行反应，反应器围观的直径为0.5mm，管长为3m，水浴为-4 度，收集反应溶液，并用冰醋酸调节反应溶液至pH值为7，过滤，水洗，烘干，真空干燥得式 (I)化合物多少3 · 3克，纯度98 · 3%，收率为96%。
[0014] 实施例3 7mmo 1式(II)，7.5mmo 1式(III)化合物溶解于20ml无水乙腈所得的溶液A和0.2M二异 丙基乙胺的无水乙腈溶液B，分别以流速Va=10yl/min和Vb=25yl/min由微栗同时注入微混 合器，然后进入微管反应器中进行反应，反应器微管的直径为0.5mm，管长为2.5m，水浴为-2 度，收集反应溶液，并用冰醋酸调节反应溶液至pH值为7，过滤，水洗，烘干，真空干燥得式 (I)化合物3 · 8克，纯度98 · 5%，收率为94%。
[0015] 实施例4 8mmo 1式(II)，8.9mmo 1式(III)化合物溶解于20ml无水乙腈所得的溶液A和0.4M二异 丙基乙胺的无水乙腈溶液B，分别以流速Va=20yl/min和Vb=45yl/min由微栗同时注入微混 合器，然后进入微管反应器中进行反应，反应器微管的直径为1.0_，管长为3m，水浴为0度， 收集反应溶液，并用冰醋酸调节反应溶液至pH值为7，过滤，水洗，烘干，真空干燥得式(I)化 合物4.5克，纯度98.6%，收率为97%。
[0016] 实施例5 8mmo 1式(II)，8.9mmo 1式(III)化合物溶解于20ml无水乙腈所得的溶液A和0.3M二异 丙基乙胺的无水乙腈溶液B，分别以流速Va=20yl/min和Vb=55yl/min由微栗同时注入微混 合器，然后进入微管反应器中进行反应，反应器微管的直径为1.0mm，管长为3m，水浴为-4 度，收集反应溶液，并用冰醋酸调节反应溶液至pH值为7，过滤，水洗，烘干，真空干燥得式 (I)化合物4 · 4克，纯度97%，收率为95%。
[0017] 实施例6 lOmmol式(II)，1 lmmol式(III)化合物溶解于20ml无水乙腈所得的溶液A和0.4M二异 丙基乙胺的无水乙腈溶液B，分别以流速Va=20yl/min和Vb=60yl/min由微栗同时注入微混 合器，然后进入微管反应器中进行反应，反应器微管的直径为1mm，管长为3m，水浴为0度，收 集反应溶液，并用冰醋酸调节反应溶液至pH值为7，过滤，水洗，烘干，真空干燥得式(I)化合 物5.4克，纯度97%，收率为93%。
[0018] 实施例7 16mmo 1式(II)，16mmo 1式(III)化合物溶解于20ml无水乙腈所得的溶液A和0.3M二异 丙基乙胺的无水乙腈溶液B，分别以流速Va=20yl/min和Vb=60yl/min由微栗同时注入微混 合器，然后进入微管反应器中进行反应，反应器微管的直径为1mm，管长为3m，水浴为0度，收 集反应溶液，并用冰醋酸调节反应溶液至pH值为7，过滤，水洗，烘干，真空干燥得式(I)化合 物8.8克，纯度96%，收率为95%。
[0019] 实施例8 16mmo 1式(II)，18mmo 1式(III)化合物溶解于20ml无水乙腈所得的溶液A和0.2M二异 丙基乙胺的无水乙腈溶液B，分别以流速Va=20yl/min和Vb=55yl/min由微栗同时注入微混 合器，然后进入微管反应器中进行反应，反应器微管的直径为1mm，管长为2.5m，水浴为-4 度，收集反应溶液，并用冰醋酸调节反应溶液至pH值为7，过滤，水洗，烘干，真空干燥得式 (I)化合物8 · 7克，纯度95%，收率为94%。
[0020] 实施例9 16mmo 1式(II)，17mmo 1式(III)化合物溶解于20ml无水乙腈所得的溶液A和0.3M二异 丙基乙胺的无水乙腈溶液B，分别以流速Va=20yl/min和Vb=50yl/min由微栗同时注入微混 合器，然后进入微管反应器中进行反应，反应器微管的直径为1mm，管长为3m，水浴为0度，收 集反应溶液，并用冰醋酸调节反应溶液至pH值为7，过滤，水洗，烘干，真空干燥得式(I)化合 物8.5克，纯度95%，收率为92%。
[0021] 实施例10 lOmmol式(II)，12mmol式(III)化合物溶解于20ml无水乙腈所得的溶液A和0.4M二异 丙基乙胺的无水乙腈溶液B，分别以流速Va=10yl/min和Vb=25yl/min由微栗同时注入微混 合器，然后进入微管反应器中进行反应，反应器围观的直径为0.5mm，管长为3m，水浴为-3 度，收集反应溶液，并用冰醋酸调节反应溶液至pH值为7，过滤，水洗，烘干，真空干燥得式 (I)化合物5 · 6克，纯度96%，收率为97%。
【主权项】
1. 一种帕尼培南中间体的合成方法，其特征在于:式(II)和式（III)化合物的无水乙腊 溶液通过连接管注入微混合器中，同时二异丙基乙胺的无水乙腊溶液通过相同的直径连接 管注入微混合器中混合后，进入微管反应器反应，控制微管反应器的反应溫度，收集反应溶 液并使用冰醋酸调节反应溶液的pH值至7，过滤，冰水洗涂，烘干，既得式(I)化合物；2. 根据权利要求1所述的方法，其特征是:微管反应器的微管直径为0.5-lmm，管长为2- 3γπ 〇3. 根据权利要求2所述的方法，其特征是:控制微管反应器的反应溫度为-4-0度。4. 根据权利要求3所述的方法，其特征是:式（II)和式（III)化合物的无水乙腊溶液中 式（II)化合物的浓度为0.2-0.8Μ，式（III)化合物的浓度为0.2-0.9Μ;二异丙基乙胺的无水 乙腊溶液中二异丙基乙胺的浓度为0.2-1.0Μ。5. 根据权利要求4所述的方法，其特征是:式（II)和式（III)化合物的无水乙腊溶液W 流速10-2化1/min注入微混合器中，二异丙基乙胺的无水乙腊溶液W流速10-6化1/min注入 微混合器中。
【专利摘要】本发明公开了一种帕尼培南中间体的合成方法。其反应方法为：式(2)和式(3)化合物的无水乙腈溶液通过连接管注入微混合器中，同时二异丙基乙胺的无水乙腈溶液通过相同的直径连接管注入微混合器中混合后，进入微管反应器反应，控制微管反应器的反应温度，收集反应溶液并使用冰醋酸调节反应溶液的pH值至7，过滤，冰水洗涤，烘干，既得式(I)化合物。本发明在微通道反应器中连续合成中间体化合物式(I)，通过精确控制物料混合，加快反应速度，减少副反应的产生，提高了中间体式(I)化合物的收率，本发明在于提供一种使用微通道反应器合成帕尼培南中间体(I)的整套操作工艺。
【IPC分类】C07D477/06, C07D477/20
【公开号】CN105566326
【申请号】CN201610086914
【发明人】顾伟
【申请人】顾伟
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2016年2月16日