一种制备阿塞那平去甲基杂质的新方法

文档序号:9803326阅读:969来源:国知局
一种制备阿塞那平去甲基杂质的新方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域,具体涉及了一种阿塞那平的去甲基杂质的新的工艺合 成技术。
【背景技术】
[0002] 马来酸阿塞那平(Asenapine),商品名为Saphris,由Organon BioSciences公司研 发、ScheringPlough公司生产。2009年8月14日美国FDA批准该药用于成年人精神分裂症、狂 躁症或与I型双向情感障碍混合发作的紧急治疗。
[0003] 阿塞那平的作用机制可能与多巴胺D2和5-羟色胺2A的拮抗作用有关;其舌下给药 后经醛糖酸化代谢,并通过细胞色素 P450酶氧化代谢,平均消除半衰期为24小时;适应于治 疗精神分裂症和双相I型障碍的躁狂或混合型发作。在马来酸阿塞那平的研究过程中,常需 要研究其脱甲基杂质的含量,为给杂质研究提供标准物,阿塞那平脱甲基杂质的制备就显 得尤为重要。
[0004] 阿塞那平去甲基杂质的分子式为:
根据阿塞那平去甲基杂质的分子结构,采用逆向合成分析法,得出该化合物的合成主 要包括马来酸阿塞那平的解盐得到游离碱和去甲基两部分,利用氯甲酸乙酯和氢溴酸,可 以达到去甲基的目的,而物料的配比,溶剂的选择及反应温度对整个工艺的影响至关重要。
[0005] 马来酸阿塞那平去甲基杂质的制备方法,未见报道。
[0006]

【发明内容】

[0007] 本发明提供一种具有原料易得、工艺简洁、质量优良的沃替西汀的制备方法。
[0008] 为实现上述发明目的,本发明采用了如下主要技术方案: 该方法以马来酸阿塞那平为原料,解盐得到游离碱和氯甲酸乙酯在甲苯中回流,所得 产物再与氢溴酸回流反应,得到马来酸阿塞那平去甲基杂质。
[0009] 如上所述,斗、汉明共匀MU丨、时11Π :
步骤(2)所用溶剂为石油醚、乙醚、DMF、乙酸乙酯,优选乙酸乙酯。
[0010] 化合物ASP-4与氯甲酸乙酯的物料配比为1:1-1:10。
[0011] ASP-C-1与氢溴酸的反应温度为80-150°C。
[0012]化合物ASP-C-1与氢溴酸的投料比为1:5-1:20。
[0013] 本发明所揭示的马来酸阿塞那平去甲基杂质制备方法,具有原料易得、工艺简洁、 质量优良和环保经济等特点,适合工业化生产。
[0014] 具体实施实例 以下的实施例在于详细说明本发明,但是不应该构成对本发明的限制。
[0015] 实施实例一: 将马来酸阿塞那平(化合物ASP)15.0g和碳酸钠15.8g加入反应瓶,再加入250ml EA溶 解,搅拌至全溶。2小时水洗分液,滤液旋干得到浅黄色固体11.15g,即为阿塞那平(化合物 ASP-1),收率 98%。
[0016] 实施实例二: 阿塞那平(化合物ASP-4) 11.15g用350 mL甲苯溶解,加入25.1 g氯甲酸乙酯,搅拌 升温至回流,TLC监控。反应完全后降温,水及饱和食盐水洗涤,分液,有机相旋干得油状物, 正己烷搅拌析出固体,抽滤,滤饼烘干得10.33g,ASP-C-1,收率77.1%。
[0017] 实施实例三: 25mL DMF溶解10.33g ASP-C-1,加入500 mL40%氢溴酸,加热升温至120°C,反应4小时, TLC监控原料点消失。反应完毕后停止加热,降温搅拌过程中逐渐有灰白色固体析出,降至 室温后抽滤,甲醇洗涤滤饼2次,烘干得灰白色固体8.52g,即为1-[2-(2,4_二甲基苯基硫 烷基)-苯基]甲基哌嗪(化合物III),收率80.1 %。
【主权项】
1. 阿塞那平去甲基杂质的一种制备方法,其特征在于包含W下几个步骤:(1) 化合物ASP马来酸阿塞那平经解盐得到化合物ASP-4阿塞那平 (2) 化合物ASP-4与氯甲酸乙醋反应生成化合物ASP-C-1 (3) 化合物ASP-C-1与氨漠酸回流得到化合物ASP-C 步骤4阿塞那平马来酸盐的制备: 将阿塞那平憐酸盐加入带一定量的碳酸钢水溶液中,揽拌,调PH=8.5-9,用乙酸乙醋萃 取,盐水洗涂,无水硫酸钢干燥,减压浓缩得到色拉油状物。2. 将色拉油状物溶解到乙醇中,加入马来酸盐,沉淀出白色固体,用乙醇再重结晶一 次,即为目标产品。3. 根据权利要求1所述,步骤(2 )所用溶剂为石油酸、乙酸、DMF、乙酸乙醋,优选乙酸乙 醋。4. 根据权利要求1所述,化合物ASP与氯甲酸乙醋的物料配比为1:1-1:10,优选1: 5-1: 8。5. 根据权利要求1所述,步骤(2)反应溫度为80-150°C,优选100-120°C。6. 根据权利要求1所述,化合物HI与氨漠酸的投料比为1:5-1:20,优选1:12-1:13。
【专利摘要】<b>本发明涉及一种制备阿塞那平去甲基杂质的新方法。该方法以马来酸阿塞那平为原料,解盐得到游离碱和氯甲酸乙酯在甲苯中回流,所得产物再与氢溴酸回流反应,可以得到阿塞那平的去甲基杂质。本发明方法收率高,操作简便。</b>
【IPC分类】C07D491/044
【公开号】CN105566336
【申请号】CN201610007955
【发明人】迟向芳, 赵国磊
【申请人】万特制药(海南)有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2016年1月8日
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