一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术的盐酸头孢甲肟新晶型化合物及制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态 优化技术的盐酸头孢甲肟新晶型化合物及制剂。
【背景技术】
[0002] 盐酸头孢甲肟，其化学名称为：（6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚 氨基乙酰氨基]-3-[[l-甲基-1H-四唑-5-基）-硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环 [4 · 2 · 0]辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐(2:1)，分子式:CwHnNgO- · 1/2HC1，分子量:529 · 79，结构 式为：
[0003]
[0004]盐酸头孢甲肟为日本武田公司研制开发的第三代头孢菌素，1983年在日本首次上 市，是一种广谱抗生素，通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。
[0005] 关于盐酸头孢甲肟的合成方法，根据文献报道，主要以7-ACA为原料，（1)先3位缩 合，再7位缩合；（2)先7位缩合，再3位缩合。目前市场上采用上述方法制备的盐酸头孢甲肟， 其纯度较差，色级不好，稳定性差，从而影响了其制剂质量。
[0006] 盐酸头孢甲肟常规晶型的稳定性较差，对热、偏酸环境、偏碱环境均不稳定，表现 在外观易变色、含量降低、出现降解产物等问题。解决这个问题必须研发新型结晶生产技 术，以优化溶剂、温度、反应时间、添加剂等过程工艺参数，使结晶在适合的条件下进行，从 而保证产品的质量。
[0007] 本发明主要针对盐酸头孢甲肟存在的以上问题，对晶体形成过程中溶剂、温度、外 力、添加剂等因素充分考察的基础上，采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术得 到了一种纯度高、色级好、流动性好、稳定性好的盐酸头孢甲肟新晶型化合物，该合成步骤 较以往的制备过程更注重合成过程中的试剂及参数的控制，步骤简单，使用的原料等均为 价格便宜、无毒或低毒产品，适于工业化规模生产。利用本发明中所述的化合物制成的制 剂，较以往制剂具有更好的稳定性。
【发明内容】
[0008] 本发明的第一目的在于提供一种盐酸头孢甲肟新晶型化合物，该化合物采用粒子 过程晶体产品分子组装与形态优化技术制备而来，具有纯度高、色级好、稳定性好的特点。
[0009] 本发明所述的盐酸头孢甲肟新晶型化合物用X射线粉末衍射测定，以2Θ衍射角表 示的X射线粉末衍射图谱在6.25° ±0.2°，13.04° ±0.2°，14.31° ±0.2°，17.21° ±0.2°， 18.18° ±0.2°，19.95° ±0.2°，22.77° ±0.2°，23.76° ±0.2°，25.88° ±0.2°，29.19° ±0.2° 处显示特征衍射峰，如附图1所示。
[0010] 本发明所述的盐酸头孢甲肟新晶型化合物制备包括下列步骤：
[0011] (1)将二氯甲烷、乙醇、（6R，7R)-7-氨基-3-[[α_甲基-1-H-四氮唑-5-基)硫代]甲 基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸盐酸盐(7-ATCA · HC1)和三乙胺 混合反应，加入2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基）乙酸硫代苯并噻唑酯(ΑΕ活性酯）， 水萃取，合并水相，活性炭脱色，收集滤液，用盐酸调节pH值，过滤，洗涤，真空干燥，得盐酸 头孢甲肟粗品。
[0012] ⑵将盐酸头孢甲肟粗品溶于水中，缓慢加入碱液，搅拌反应，调节PH，活性炭脱 色，过滤，收集滤液。将滤液滴加入丙酮、纯化水和浓盐酸的混合溶液中，反应结束，活性炭 脱色，过滤，滤液中加 NaHC03溶液和注射用水，搅拌养晶，过滤，洗涤，干燥，得精制的盐酸头 孢甲肟。
[0013] 优选地，上述制备方法中，所述的7-ATCA · HC1与AE活性酯的重量比为1:1~1:3。 更优选地，重量比为1: 2。
[0014] 优选地，上述制备方法中，所述的步骤（1)中所述的盐酸浓度为5~8mol/L。更优选 地，盐酸浓度为6mol/L。
[0015] 优选地，上述制备方法中，所述的步骤（1)中所述的盐酸调节的pH为1~3。更优选 地，pH 为 2.5。
[0016]优选地，上述制备方法中，所述的步骤(2)中所述的碱液为8~12 %的碳酸氢钠水 溶液。更优选地，碱液为1 〇 %的碳酸氢钠水溶液。
[0017] 优选地，上述制备方法中，所述的步骤(2)中所述的碱液调节的pH为6~8。更优选 地，pH 为 7.0。
[0018] 优选地，上述制备方法中，所述的步骤(2)中所述的养晶时间为2~4h。更优选地， 养晶时间为3~3.5h。
[0019] 本发明第二目的在于提供一种包含本发明所述盐酸头孢甲肟新晶型化合物的盐 酸头孢甲肟药物组合物，该药物组合物制备过程操作简单，较以往产品具有更好的稳定性 且副作用小。
[0020] 本发明所述的盐酸头孢甲肟药物组合物按重量份数计包括以下重量份的组分:盐 酸头孢甲肟（以头孢甲肟计)40~80份和碳酸氢钠20~60份。
【附图说明】
[0021 ]图1:盐酸头孢甲肟新晶型化合物的X-射线粉末衍射图，图中衍射峰编号对应的2Θ 值参见表1。
【具体实施方式】
[0022] 下面将通过【具体实施方式】对本发明做进一步说明，但并不因此将本发明限制在所 述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本
【发明内容】
所做的等同替换，或相应的改 进，仍属于本发明的保护范围之内。
[0023] 实施例1:盐酸头孢甲肟新晶型化合物的制备
[0024] (1)向反应瓶内依次加入二氯甲烷250ml，乙醇25ml、（6R，7R)-7-氨基-3-[ [ (1-甲 基-1-H-四氮唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂· 1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸 盐酸盐（7-ATCA · HCl)25g，三乙胺20ml，室温反应30min后，加入2-(2-氨基-4-噻唑基）-2-(甲氧亚氨基）乙酸硫代苯并噻唑酯(AE活性酯）50.0g，控制合适的温度反应8h，加水萃取2 次，每次150ml，合并水相，经活性炭室温脱色，过滤，用乙醇洗涤炭层，洗液合并，用6mol/L 盐酸调pH值至1.5,养晶3h，过滤，水洗过滤物，于40°C真空干燥，得盐酸头孢甲肟粗品。 [0025] (2)向反应瓶中加入盐酸头孢甲肟粗品25.9g和水230ml，搅拌30min，缓慢加入 10 %的碳酸氢钠溶液，调节溶液的pH值为6.5~7.0，室温搅拌反应30min，经0.5g活性炭脱 色lOmin、过滤、冰水洗涤，滤液合并，将滤液滴加入丙酮50ml、纯化水100ml和浓盐酸25ml的 混合溶液中，反应结束，加入活性炭0.5g脱色1 Omin，过滤，滤液中加10 %的碳酸氢钠溶液， 搅拌养晶3.5h，过滤，乙醇洗涤2次，每次50ml，40°C真空干燥，得精制的盐酸头孢甲肟。 [0026]采用X-射线粉末衍射法(XRPD)来研究和表征盐酸头孢甲肟的新的结晶形式。
[0027] 仪器设备:EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪(荷兰Panalytical公司）。
[0028] 实施例1产品的X射线粉末衍射图谱在6.25°，13.04°，14.31°，17.21°，18.18°， 19.95°，22.77°，23.76°，25.88°，29.19°处显示特征衍射峰。具体参见说明书附图1。
[0029] 所述XRro衍射的具体数据如下表所示：
[0030] 表1盐酸头孢甲肟晶型
[0031]
[0032]^实施例2:盐酸头孢甲肟新晶型化合物的制备
[0033] (1)向反应瓶内依次加入二氯甲烷250ml，乙醇25ml、（6R，7R)-7-氨基-3-[ [ (1-甲 基-1-H-四氮唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂· 1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸 盐酸盐（7-ATCA · HCl)25g，三乙胺20ml，室温反应30min后，加入2-(2-氨基-4-噻唑基）-2-(甲氧亚氨基）乙酸硫代苯并噻唑酯(AE活性酯）25.Og，控制合适的温度反应8h，加水萃取2 次，每次150ml，合并水相，经活性炭室温脱色，过滤，用乙醇洗涤炭层，洗液合并，用8mol/L 盐酸调pH值至2.0，养晶3h，过滤，水洗过滤物，于40°C真空干燥，得盐酸头孢甲肟粗品。 [0034] (2)向反应瓶中加入盐酸头孢甲肟粗品25.1 g和水230ml，搅拌30min，缓慢加入 10 %的碳酸氢钠溶液，调节溶液的pH值为6.7~6.9，室温搅拌反应30min，经0.5g活性炭脱 色lOmin、过滤、冰水洗涤，滤液合并，将滤液滴加入丙酮50ml、纯化水100ml和浓盐酸25ml的 混合溶液中，反应结束，加入活性炭