一种依折麦布中间体的浆态床连续生产方法
【技术领域】
[0001] 本申请涉及一种依折麦布中间体3-[(2R，5S)-5-(4-氟苯基)-2-[(S)-[(4-氟苯基 (氨基）]][4-?氧基]苯基]甲基]-1-氧代-5-[(三甲基硅)氧]苯基]-4-苯基-(4S)-2-噁唑 烷酮的制备方法，属于药物合成领域。
【背景技术】
[0002] 依折麦布片是一类新型降胆固醇药物，是一种选择性胆固醇吸收抑制剂，主要阻 断胆固醇的外源性吸收途径。它通过作用于胆固醇转运蛋白抑制肠道内胆固醇的吸收。并 且，依折麦布几乎不通过细胞色素 P450酶代谢，与其他药物间的相互作用少，安全性和耐受 性良好。
[0003] 依折麦布(Ezetimibe)另lj名依折替米贝、依替米贝，最早由先灵複雅(Schering- Plough)公司和默克(Merck)公司共同研制开发成功。2002年10月25日美国FDA批准上市，商 品名为艾泽庭（ZETIA")，后在加拿大，日本，欧盟，中国等均已上市。在中国上市的商品名 为益适纯（EZEiRX)L?)，剂型为片剂，规格：l〇mg/片，用于原发性高胆固醇血症、纯合子 家族性高胆固醇血症、纯合子谷留醇血症的治疗。
[0004] 依折麦布及其中间体的合成主要是以四氯化钛和异丙醇钛为催化剂的均相催化 有机合成方法，其存在成本高、环境污染、对生产设备和原料含水量的要求高、难以连续反 应、催化剂难以回收等问题。
【发明内容】
[0005] 根据本申请的一个方面，提供一种依折麦布中间体3-[(2R，5S)-5-(4-氟苯基)-2-[(S)-[(4-氟苯基(氨基）]][4-心氧基]苯基]甲基]-1-氧代-5-[(三甲基硅)氧]苯基]-4-苯 基-(4S)-2-噁唑烷酮的浆态床连续生产方法，通过采用固体酸催化剂代替了原有的四氯化 钛和异丙醇钛催化剂，并在浆态床反应器中连续反应，降低了环境污染和对生产设备的要 求，解决了催化剂的分离和回收问题，使依折麦布的大规模连续生产成为可能。
[0006] 本申请所述的依折麦布中间体，是通过以下步骤生产依折麦布工艺的中间体：
[0007] 第一步:缩合反应
[0008]
、ρ
[0009] 第二步:环合反应
[0010]
[0011] 第三步冰解反应
[0012]
[0013]第四步:重结晶提纯
[0014] 用有机溶解对水解反应后的粗品，进行重结晶提纯，得到高纯度的依折麦布。
[0015] 本申请所述依折麦布中间体的制备方法，即为上述步骤中的第一步，其特征在于， 将含有化合物A和化合物B的原料，在浆态床反应器中与固体酸催化剂接触反应，制备所述 依折麦布中间体；
[0016] 所述化合物A是(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1，3-氧氮 杂环戊烷-2-酮，结构式如式I所示：
[0017] t -
Fff 'u/
[0018] 所述化合物B是4-(4-氟苯基亚胺）甲基苯酚，结构式如式II所示：
[0019]
[0020] 所述依折麦布中间体是3-[(2R，5S)-5-(4-氟苯基)-2-[(S)-[(4-氟苯基(氨基）]] [4-?氧基]苯基]甲基]-1-氧代-5-[(三甲基硅)氧]苯基]-4-苯基-(4S)-2-噁唑烷酮，结构 式如式III所示：
[0021]
、F
[0022] 其中，选自具有式IV所示结构式的基团中的至少一种：
[0023]
[0024]其中，Rn，R12，R13分别独立地选自碳原子数不超过10的烷基。
[0025] 优选地，式IV中的Rn，R12，R13中至少有一个是甲基。进一步优选地，式IV中的Rn， Rl2，Rl3均是甲基。
[0026] 优选地，所述固体酸催化剂选自H-ZSM-5分子筛催化剂、Co-ZSM-5分子筛催化剂、 S〇427Ti〇2固体酸催化剂、AlCl3/Si〇2催化剂中的至少一种。
[0027] 优选地，所述H-ZSM-5分子筛催化剂中，H-ZSM-5分子筛的重量百分含量不低于 30 %。进一步优选地，所述H-ZSM-5分子筛催化剂中，H-ZSM-5分子筛的重量百分含量为50 % ~100%〇
[0028] 优选地，所述H-ZSM-5分子筛中的硅铝原子比Si/Al不超过50。进一步优选地，所述 H-ZSM-5分子筛中的硅铝原子比Si/Al为25~50。
[0029] 优选地，所述Co-ZSM-5分子筛催化剂中，Co-ZSM-5分子筛的重量百分含量不低于 30%。进一步优选地，所述Co-ZSM-5分子筛催化剂中，Co-ZSM-5分子筛的重量百分含量为 50% ~100%〇
[0030] 所述Co-ZSM-5分子筛由离子交换法或浸渍法得到。
[0031 ] 优选地，所述Co-ZSM-5分子筛中钴兀素在Co-ZSM-5分子筛中的重量百分含量为 0.1~5wt %。进一步优选地，所述Co-ZSM-5分子筛中钴元素在Co-ZSM-5分子筛中的重量百 分含量为0.5~2wt %。
[0032] 优选地，所述Co-ZSM-5分子筛中的硅铝原子比Si/Al不超过50。进一步优选地，所 述Co-ZSM-5分子筛中的硅铝原子比Si/Al为25~50。
[0033] 优选地，所述在浆态床反应器中与固体酸催化剂接触反应的质量空速为0.1~ 101Γ1;优选地，所述在浆态床反应器中与固体酸催化剂接触反应的质量空速为1~31Γ 1。
[0034] 优选地，所述浆态床反应器中含有冷却管，所述冷却管与所述浆态床中的反应体 系接触，所述冷却管内通冷却液，所述冷却管将所述浆态床反应器内的反应体系温度控制 在-30。。~-20。。。
[0035] 优选地，所述原料中化合物A和化合物B的摩尔比为1:1~3。进一步优选地，所述原 料中化合物A和化合物B的摩尔比为1:2~3。
[0036] 所述原料中还含有有机胺、羟基保护剂和有机溶剂。本领域的技术人员，可以根据 实际生产的需要以及具体工艺的需要，选择合适的有机胺、羟基保护剂和有机溶剂的加入 量。优选地，原料中有机胺与化合物A的重量比例为0.2~1:1;羟基保护剂：（化合物A+化合 物B)的摩尔比例为1~2:1;有机溶剂与化合物A的重量比例为4~10:1。进一步优选地，原料 中有机胺与化合物A的重量比例为0.5~0.8:1;羟基保护剂：（化合物A+化合物B)的摩尔比 例为1.2~1.6:1;有机溶剂与化合物A的质量比例为5~8:1。
[0037] 优选地，所述有机胺选自三乙胺、N，N_二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、吗啉中的至少一 种。
[0038]优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯中的至少一种。 [0039]优选地，所述羟基保护剂选自具有式V所示结构式的化合物中的至少一种：
[0040]
[0041] 其中，Rn，R12，R13分别独立地选自碳原子数不超过10的烷基;X选自卤族元素中的 至少一种。进一步优选地，所述羟基保护剂为三甲基氯硅烷。
[0042] 优选地，所述原料与固体酸催化剂接触反应的反应温度为-30°C~_20°C。进一步 优选地，所述原料与固体酸催化剂接触反应的反应温度为-30°C~-25°C。
[0043] 作为一种优选的实施方式，所述依折麦布中间体的制备方法，至少包含以下步骤：
[0044] a)将化合物A和化合物B溶解于有机溶剂中，体系温度降至_20°C以下，加入有机胺 和羟基保护剂，得到原料；
[0045] b)_30°C~_20°C下，将步骤a)所得原料与固体酸催化剂接触反应后，加入酸溶液 终止反应；
[0046] c)加入N，0-双三甲硅基乙酰胺，经提取浓缩后，加入析晶溶剂，析出晶体经干燥， 即得所述依折麦布中间体。
[0047] 优选地，步骤b)中酸溶液选自甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、高氯酸中的至少一种。
[0048]优选地，步骤c)所述析晶溶剂由正庚烷和乙酸乙酯组成，正庚烷与乙酸乙酯的体 积比为2~3:1。
[0049] 优选地，步骤c)中30~40 °C加入N，0-双三甲硅基乙酰胺，回流1~3小时后，于40~ 50°C加入析晶溶剂，搅拌不少于1小时后降温至10~20°C析晶，所得晶体经40~50°C鼓风干 燥，即可得到所述依折麦布中间体。
[0050] 本申请的有益效果包括但不限于：
[0051] (1)本申请所提供的方法，通过采用固体酸催化剂代替了原有的四氯化钛和异丙 醇钛催化剂，降低了环境污染和对生产设备的要求。
[0052] (2)本申请所提供的方法，催化剂便于分离，并可以回收使用。
[0053] (3)本申请所提供的方法，采用固体催化剂，使依折麦布的大规模连续生产成为可 能。
[0054