0044] (2)本申请所提供的方法，催化剂便于分离，并可以回收使用。
[0045] (3)本申请所提供的方法，采用固体催化剂，使依折麦布的大规模连续生产成为可 能。
【具体实施方式】
[0046] 下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
[0047] 实施例1 AlCl3/Si02催化剂的制备
[0048] 将γ-Α12〇3于500°C下焙烧2小时后，保持体系温度500°C，通入CCU蒸气，与γ_ Α12〇3反应生成A1C13蒸气，生成的A1C13蒸气由氮气携带，200°C下与经过500°C下焙烧2小时 的载体Si0 2(比表面积300m2/g，孔容0.9mL/g)接触3h。用氮气吹扫lh，冷却至室温后即得 AlCl3/Si02 催化剂，记为 CAT-1。
[0049]实施例2 S〇42_/Ti02固体酸催化剂的制备
[0050] 取10g硫酸钛加入四口烧瓶中，加入500mL去离子水溶解后，加入lg乙二醇单甲醚， 剧烈搅拌下快速加热回流，恒沸至水解平衡后，滴加饱和碳酸氢铵溶液至体系pH值至7,停 止加热，冷却至室温后，离心分离固体并用去离子水洗涤三遍后，于l〇〇°C下烘干，所得固体 加入200mL的lmol/L硫酸溶液中，浸泡14h，离心分离得到固体样品，于80°C下烘干、500°C下 焙烧3h，即得S〇4 2-/Ti〇2固体酸催化剂，记为CAT-2。
[0051 ]实施例3反应 [0052] 反应原料
[0053]按照表1的配比，分别将化合物A和化合物B溶解于有机溶剂中，体系温度降至-20 °c，加入有机胺和羟基保护剂，得到的反应原料如表1所示。
[0054] 表1反应原料
[0055]
[0056] 注'A为化合物A; B为化合物B。
[0057] 釜式反应器
[0058] 将300g反应原料加入1L釜式反应器中，再按照表2,将催化剂加入到釜式反应器 中。釜式反应器中含有冷却管，冷却管中通入冷却液，将釜式反应器内的温度控制在表2所 示的温度，反应器内各处均无温度梯度。
[0059]反应1#~反应5#的反应条件见表2所示。
[0060] 表 2
[0061]
[0062]
[0063] 注*:质量空速WHSV
[0064] 运座
[0065] 反应1#~反应5#在表2对应的反应条件下，将原料通入反应器中，与催化剂接触反 应，反应结束后，收集反应器内物料，过滤分离回收催化剂后，滤液加入表3中的酸溶液以终 止反应。再加入N，0_双三甲硅基乙酰胺，经提取浓缩后，加入表3中的析晶溶剂，析出晶体经 45°C鼓风干燥，即得所述依折麦布中间体。
[0066] 回收催化剂再次重复反应，直到失活，得到催化剂寿命见表3所示。
[0067] 表 3
[0068]
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[0070]以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申 请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱 离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等 效实施案例，均属于技术方案范围内。
【主权项】
1. 一种依折麦布中间体的催化合成方法，其特征在于，将含有化合物A和化合物B的原 料，与AlCl3/Si〇2催化剂或S〇427Ti化固体酸催化剂接触反应，制备所述依折麦布中间体； 所述化合物A是(4S )-3-[ (5S )-5-(4-氣苯基)-5-?基戊酷基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环 戊烧-2-酬，结构式如式I所示：所述化合物B是4-(4-氣苯基亚胺）甲基苯酪，结构式如式II所示：所述依折麦布中间体是3-[(2R，5S)-5-(4-氣苯基)-2-[(S)-[(4-氣苯基(氨基）]][4-Ri 氧基]苯基]甲基]-1-氧代-5-[(Ξ甲基娃)氧]苯基]-4-苯基-(4S)-2-嗯挫烧酬，结构式如 式III所示：其中，Ri选自具有式IV所示结构式的基团中的至少一种：其中，化1，化2，Ri3分别独立地选自碳原子数不超过10的烷基。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式IV中的Rii，Ri2，Ri3中至少有一个是甲基。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式IV中的Rii，Ri2，Ri3均是甲基。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述原料中化合物A和化合物B的摩尔比为 1:1 ~3。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述原料中化合物A和化合物B的摩尔比为 1:2~3。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述原料中含有有机胺、径基保护剂和有 机溶剂;所述有机胺选自Ξ乙胺、N，N-二异丙基乙胺、化晚、赃晚、吗嘟中的至少一种； 所述有机溶剂选自二氯甲烧、Ξ氯甲烧、四氨巧喃、甲苯中的至少一种； 所述径基保护剂选自具有式V所示结构式的化合物中的至少一种：其中，Rii，Ri2，Ri3分别独立地选自碳原子数不超过10的烷基;X选自面族元素中的至少 一种。7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述原料与S化27Ti化固体酸催化剂接触反 应的反应溫度为-30°c~-20°c;优选地，所述原料与AlCl3/Si化催化剂或S〇427Ti〇2固体酸 催化剂接触反应的反应溫度为-30°C~-25°C。8. 根据权利要求1或6所述的方法，其特征在于，至少包含W下步骤： a) 将化合物A和化合物B溶解于有机溶剂中，体系溫度降至-20°CW下，加入有机胺和径 基保护剂，得到原料； b) -30°C~-20°C下，将步骤a)所得原料与AlCl3/Si化催化剂或S〇427Ti〇2固体酸催化剂 接触反应后，加入酸溶液终止反应； C)加入N，0-双Ξ甲娃基乙酷胺，经提取浓缩后，加入析晶溶剂，析出晶体经干燥，即得 所述依折麦布中间体。9. 根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤b)中酸溶液选自甲酸、乙酸、盐酸、硫 酸、高氯酸中的至少一种;步骤C)所述析晶溶剂由正庚烧和乙酸乙醋组成，正庚烧与乙酸乙 醋的体积比为2~3:1。10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤C)中30~40°C加入N，0-双Ξ甲娃基 乙酷胺，回流1~3小时后，于40~50°C加入析晶溶剂，揽拌不少于1小时后降溫至10~20°C 析晶，所得晶体经40~50°C鼓风干燥，即可得到所述依折麦布中间体。
【专利摘要】本申请公开了一种依折麦布中间体3-[(2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-[(S)-[(4-氟苯基(氨基)]][4-R1氧基]苯基]甲基]-1-氧代-5-[(三甲基硅)氧]苯基]-4-苯基-(4S)-2-噁唑烷酮的催化合成方法，通过采用AlCl3/SiO2催化剂或SO42-/TiO2固体酸催化剂代替了原有的四氯化钛和异丙醇钛催化剂，降低了环境污染和对生产设备的要求，解决了催化剂的分离和回收问题，使依折麦布的大规模连续生产成为可能。
【IPC分类】C07F7/18
【公开号】CN105566375
【申请号】CN201511022348
【发明人】王宝琴, 李立忠, 苏志强, 昝建强, 武晋, 姚荷云
【申请人】山西普德药业股份有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2015年12月31日