一种细菌蛋白质合成抑制剂的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，涉及一种细菌蛋白质合成抑制剂的制备方法，具体而 言涉及一种磷酸特地唑胺的制备方法。
【背景技术】
[0002] 憐酸特地唑胺（tedizolid phosphate)，（R) _3_(4_(2_(2_ 甲基四唑 _5_ 基）批 啶-5-基）3-氟苯基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯（式I )，该药用于治疗革兰氏 阳性菌感染，例如急性细菌性皮肤感染、MRSA引起的感染和肺部感染等。
[0003] i
c
[0004] 目前，公开的磷酸特地唑胺的制备方法主要有以下两种：
[0005] 路线1 :CN1894242公开了如下制备方法：
[0006]
[0007] 该路线第一步反应使用有毒的有机锡试剂，第二步缩合反应制备关键中间体 (R) -3- (4- (2- (2-甲基四唑-5-基）吡啶-5-基）3-氟苯基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮的收 率低至26%，第三步反应制备（R)-[3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基）吡啶-5-基）-3-氟苯 基）-2-氧-5-唑烷基]甲基磷酸双（四丁基酯）需-78°C下进行，且反应时间长，最后一步 需要使用具有刺激臭味、强腐蚀性的三氟乙酸。因此，该路线总收率低，生产成本高，反应条 件苛刻，生成周期长，所用试剂有毒或刺激性腐蚀性强，不适合工业化生产。
[0008] 路线2 :CN102177156公开了如下合成路线：
[0009]
[0010] 该路线通过起始原料合成反应路线长，其中第二步硼化反应需在_72°C低温进行 且得到的产物4-(苄氧羰基氨基）-2-氟苯硼酸的收率仅为66 %且纯度较差，第四步成环反 应操作步骤繁琐且反应时间长，最后一步磷酸化采用剧毒的发烟液体三氯氧磷。因此，该路 线也不适应工业化大规模生产。
[0011] 现有技术公开的磷酸特地唑胺的合成方法存在诸多缺陷，因此仍需制备磷酸特地 唑胺的新方法。
【发明内容】
[0012] -方面，本发明提供一种式I化合物的制备方法，包括：
[0013] (1)式V化合物与式VI化合物在钯催化剂和碱存在下进行反应制备式W化合物，
[0014] (2)式W化合物在催化剂和氢源存在下进行反应制备式I化合物，
[0015]
[0016] 其中Xi选自F、Cl、Br或I，优选为Br或I，最优选为Br。
[0017] 在本发明的一个具体实施方案中，式V化合物为（R)-[3-(4-溴-3-氟苯 基）-2-氧-5-噁唑烷基]甲基磷酸双（苄基酯）（式VID )，
[0018]
[0019] 其中所述步骤（1)的钯催化剂选自[1，r-双（二苯基膦）二茂铁]二氯化钯二 氯甲烷络合物、Pd (PPh3) 4、Pd (OAc) 2、PdCl2 (dppf)、Pd2 (dba) 3 或 Pd (dba) 2，优选为[1，Γ -双 (二苯基膦）二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。
[0020] 应当理解，本发明的钯催化剂还可以是各种钯催化剂与配体制备的各种钯配合 物化合物，所述配体包括但不限于 PCy3、AsPh3、n-Bu3P、（MeO)3P、Ph 2P(CH2)2PPh2(dppe)或 Ph2P (CH2) 3PPh2 (dppp)。
[0021] 其中所述步骤（1)的碱选自（；~(；的醇钠、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、丁基 锂、叔丁醇锂、二异丙基氨基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸 氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺或乙二胺中的一种或多种，优选为碳酸钠或碳酸钾，最优选 为碳酸钠。
[0022] 其中所述步骤（1)可以根据需要选择合适的溶剂进行反应，所述溶剂包括但不限 于水、Ci~C s的醇、1，4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、 环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC、DMS0或 NMP的一种或几种。在本发明的一个具体实施方案中，溶剂为1，4-二氧六环和水的混合溶 剂。
[0023] 任选地，步骤（1)的反应可以在N2或Ar的保护下进行。
[0024] 其中所述步骤（2)的催化剂选自 Pd(0H)2/C、Pd/C、PdCl2、Pd(0Ac)2、Pd(0H) 2 或 Raney镍，优选为Pd/C。
[0025] 其中所述步骤（2)的氢源选自H2、HC00H、HC00NH4、NH2NH 2或环已烯，优选为H2。
[0026] 其中所述步骤（2)可以根据需要选择合适的溶剂进行反应，所述溶剂选自水、(；~ cs的醇、1，4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙 醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMS0的一种或几 种，优选为乙酸乙酯、乙酸丁酯或Q~C s的醇的一种或几种，最优选为乙酸乙酯、甲醇或乙 醇中的一种或几种。在本发明的一个具体实施方案中，溶剂为甲醇。
[0027] 应当理解，本发明的式V化合物、式W化合物或式W化合物亦涵盖苄基上的苯环 被单取代或多取代的化合物，只要上述反应能够进行即可，所述取代基包括但不限于卤素、 羟基、氨 1基、氛基、竣基、横醜基、疏基、二氣甲基、硝基、苯基、苄基、节氧基、批陡基、脈陡 基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、任选被卤素或(；-(： 6烷氧基取代的c「c6烷基、任选被卤素或 CfQ烷氧基取代的Ci-Q烷氧基、Ci-Q烷硫基、Q-Q烷氧基羰基、Q-Q烷基羰基、Q-Q烷 基氨基、烷基撰基氧基、C 3_C7环烷基、C3_C7环烷氧基或C3_C 7环烷基甲氧基。
[0028] 又一方面，本发明提供一种式V化合物的制备方法，包括：式III化合物和式IV化合 物在催化剂、氧化剂存在下进行反应，
[0029]
[0030] 其中Xi选自F、Cl、Br或I，优选为Br或I，最优选为Br。
[0031] 在本发明的一个具体实施方案中，式V化合物为（R)-[3_(4-溴-3-氟 苯基）-2_氧-5-噁唑烷基]甲基磷酸双（苄基酯）（式W )，式III化合物为 (5R) -3- (4-溴-3-氟苯基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（式IX )，
[0032]
[0033] 其中札和私各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或 叔丁基；或者氏和R 2各自独立地选自任选被卤素、的烷基或的烷氧基取代的苯 基；或者Ri和R2各自独立地选自任选被卤素、Ci-Q的烷基或Ci-Q的烷氧基取代的苄基。 优选&和r 2同时为异丙基或乙基，最优选&和r2同时为异丙基。
[0034] 其中所述催化剂选自1H-四氮唑或
ft选为1H-四氮唑。
[0035] 其中所述氧化剂选自间氯过氧苯甲酸（mCPBA)、双氧水、过氧乙酸、过氧苯甲酸或 叔丁基过氧化氢（TBHP)，优选为间氯过氧苯甲酸（mCPBA)。
[0036] 式V化合物的制备可以根据需要选择合适的溶剂进行反应，所述溶剂选自水、 Q~CS的醇、1，4_二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己 酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMS0中的一 种或几种。在本发明的一个具体实施方案中，溶剂为二氯甲烷。
[0037] 所述式IV化合物可以通过市售获得，也可以通过现有技术的方法制备得到，例如 通过如下方法制备，
[0038]
[0039] 在本发明的一个具体实施方案中，式IV化合物为二异丙氨基亚磷酸二苄酯（式 X )，
[0040] n
(6.
[0041] 应当理解，本发明的式IV化合物、式V化合物、式W化合物或式X化合物亦涵盖苄 基上的苯环被单取代或多取代的化合物，所述取代基包括但不限于卤素、羟基、氨基、氰基、 竣基、横醜基、疏基、二氣甲基、硝基、苯基、苄基、节氧基、批陡基、脈陡基、轻甲基、轻乙基、 轻丙基、任选被卤素或CfCg烷氧基取代的CfCg烷基、任选被卤素或CfCg烷氧基取代的 CfC6烷氧基、(；-(；烷硫基、(；-(；烷氧基羰基、Q-Ce烷基羰基、Q-Ce烷基氨基、Q-Ce烷基羰 基氧基、C 3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基或C 3-C7环烷基甲氧基。
[0042] 再一方面，本发明提供一种式VI化合物的制备方法，包括：式II化合物与硼化试剂 在钯催化剂和碱存在下进行反应，
[0043]
[0044] 其中X2选自F、Cl、Br或I，优选为Br或I，最优选为Br。
[0045] 在本发明的一个具体实施方案中，式II化合物为5-溴-2-(2-甲基-2H-四 唑-5-基）吡啶（式XI )。
[0046]
XI .
[0047] 所述硼化试剂选自联硼酸频那醇酉
Y三异丙基硼酸酯、 \
三丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯或三乙基硼酸酯，优选为联硼酸频那醇酯
< 或
更优选为联硼酸频那醇酯。
[0048] 所述钯催化剂选自[1，Γ -双（二苯基膦）二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、 Pd(PPh3)4、Pd(0Ac)2、PdCl2(dppf)、Pd 2(dba)3 或 Pd(dba)2,优选