高纯度托吡酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药合成工艺技术领域，具体涉及一种高纯度托吡酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 托吡酯是2, 3 :4, 5-双-0-(1-甲基亚乙基）-i3_D-吡喃果糖氨基磺酸酯的通用名 称，是一种已经上市的抗癫痫药，由美国强生制药公司开发，并于1995年在英国上市，FDA 于1996年批准用于治疗成人原发性部分性癫痫，于2000年批准用于儿童癫痫治疗。2004 年FDA又批准该药用于成人偏头痛的预防。2012年7月FDA批准了美国Vivus制药公司的 含有托吡酯和苯丁胺的复方减肥药Qsymia上市，是美国13年来通过的第2个减肥新药。
[0003] 托吡酯的上市受到了普遍欢迎，短短几年就成为世界上最畅销药物之一，年增长 率在50%以上。2003年全球抗癫痫药市场价值为80亿美元，是1994年的5倍。国际市场 上，以强生公司的托吡酯产品（Topamax)为代表，占据全球抗癫痫药市场约13%的份额，国 内则由西安杨森公司的妥泰产品独占市场。2004年国内抗癫痫药市场的销售额较2003年 增长了近50%，在2005年国内抗癫痫药物市场销售总额中，托吡酯的份额已占到了 30%以 上，具有广泛的市场前景。
[0004] 托吡酯的不同合成方法，主要是氨源的不同。专利US4513006公布了托吡酯的合 成方法，但该专利需要使用高度有毒和腐蚀性的异氰酸氯磺酸酯。W02004/89965A2公开的 制备方法需要使用叠氮物，后处理时可能会发生爆炸，有一定安全隐患。专利EP0533483， US5387700等公布的合成方法，使用氨气作为氨源，该方法简单方便，但是由于反应原料极 易水解，成为反应中的副产物，因此，溶剂需要专门进行无水处理，操作极为不方便。《中国 医药工艺杂志》2011，42 (9)，第645-646页报道了以碳酸铵为氨源来合成托吡酯，但是碳酸 铵受热分解，但氨气与酸在反应器瓶口冷却又重新结合成铵盐，会造成反应器的堵塞，有很 大的危险性，不利于工业生产。同时，该反应还需要在溶剂中专门加入干燥剂来吸收反应生 成的水。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于公开一种原料廉价易得，操作简单，同时副产物较少，易于重结 晶，易于工业生产的制备高纯度托吡酯的方法。为实现本发明目的，本发明纯度托吡酯的制 备方法，以2, 3 :4, 5-双-0- (1-甲基亚乙基）-β -D-吡喃果糖氯磺酸酯为原料，以乙酸铵为 氨源，以四氢呋喃和乙腈为混合溶剂，反应制备得到所述高纯度托吡酯。所述产物高纯度托 吡酯的纯度不低于99. 5%。
[0006] 本发明中，所述氨源包括乙酸铵、碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸铵。优选地，所述氨源为 乙酸铵。
[0007] 本发明中，所述2,3 :4,5_双-0-(1-甲基亚乙基）-i3_D-吡喃果糖氯磺酸酯：氨源 的摩尔比=1 : 2. 5~3。优选地，所述2,3:4,5-双-0-(1-甲基亚乙基）-3-0-吡喃果 糖氯磺酸酯：氨源的摩尔比=1 : 2.8。
[0008] 本发明中，所述混合溶剂为四氢呋喃和乙腈。其中，四氢呋喃：乙腈的体积比为 9~11 : 1。优选地，四氢呋喃：乙腈的体积比为10 : 1。
[0009] 本发明中，所述反应温度为55~65°C。优选地，反应温度为60°C。
[0010] 本发明中，所述重结晶溶剂为正己烷和无水乙醇混合溶剂；所述正己烷：无水乙 醇的体积比为3 : 1。
[0011] 本发明中，所得产物托吡酯HPLC纯度大于99. 5 %。
[0012] 本发明还提出一种按上述制备方法制备得到的纯度大于99. 5 %的托吡酯。所述托 吡酯可用作抗癫痫药。
[0013] 本发明制备方法的反应式如下：
[0014]
[0015] 在一个具体实施方案中，本发明制备方法包括如下步骤：
[0016] 第一步，称取2,3 :4,5_双-0-(1-甲基亚乙基）-i3_D-吡喃果糖氯磺酸酯：乙酸铵 的摩尔比=1 : 2. 5~3,然后氮气保护下，先将2,3:4,5-双-〇-(1_甲基亚乙基）-0-〇-批 喃果糖氯磺酸酯在搅拌下溶解到重量为8~10倍的四氢呋喃和乙腈的混合溶剂（四氢呋 喃：乙腈体积比为9~11 : 1)中，再加入乙酸铵，将反应体系升温至55~65°C，反应3~ 5h，直至TLC显示反应完成。
[0017] 第二步，过滤除去反应瓶中的固体，减压旋蒸除去溶剂，即得到无色透明油状粗 产品，放置一会儿油状物变为白色晶体。量取正己烷：无水乙醇体积比为3 : 1制成正己 烷-无水乙醇混合溶剂，用正己烷-无水乙醇混合溶剂对得到的托吡酯粗产品进行重结晶， 抽滤，干燥，得到HPLC纯度不低于99%的白色固体。将第一次重结晶得到的托吡酯产品再 次用正己烷-无水乙醇混合溶剂重结晶得到纯HPLC纯度不低于99. 5%的产品。
[0018] 本发明有益效果包括：本发明使用乙酸铵作为氨源，原料廉价易得，较大地降低 了生产成本。反应温和，生产的安全性高。在加热分解过程中不会产生水，不需要在反应 体系中加入干燥剂，简化了实验操作。本发明使用乙酸铵作为氨源，与以氨气或者氨水作 为氨源相比，减少了体系中水分的引入，能有效抑制原料2,3 :4,5_双-0-(1-甲基亚乙 基）-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯的水解，副产物较少，产物能够直接重结晶，避免了通过柱层 析分离纯化产物的过程，具有较高的工业化生产价值。本发明使用四氢呋喃和乙腈体积比 为10比1的混合溶剂，与单一的溶剂乙腈相比，减少了反应水解产物的生成，与只用四氢呋 喃做溶剂相比，减少了反应时间。同时，降低了比较贵的乙腈的用量，节约了生产成本。本 发明使用无水乙醇-正己烷混合溶剂作为重结晶溶剂，能在两次重结晶之后得到纯度大于 99. 5%的产品，重结晶溶剂比较便宜，也减少了产物的损失。本发明制备方法成本低廉，操 作简便，安全高效，适合工业化规模生产。
【附图说明】
[0019] 图1为本发明制备的托吡酯保留时间为11. 905min的纯度HPLC检测图。
【具体实施方式】
[0020] 结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容 不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变 化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、 条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识， 本发明没有特别限制内容。
[0021] 实施例1
[0022] 室温下，将2,3 :4,5_双-0-(1-甲基亚乙基）-i3_D-吡喃果糖氯磺酸酯（15g， 0.042mmol)在搅拌下溶解在四氢呋喃（130mL)和乙腈（13mL)中，再加入乙酸铵（8. lg， 0. 105mmol)，加热至60°C，搅拌反应3小时。冷却反应至室温，过滤，减压浓缩滤液，得到淡 黄色固体粗产品。将托吡酯粗产品用正己烷（45mL)_无水乙醇（15mL)重结晶，抽滤，干燥， 得到托吡酯9. 66g，HPLC纯度大于99%。将第一次重结晶的产品用正己烷：无水乙醇体积 比为3 : 1的混合溶剂再一次重结晶精制，得到托吡酯8. 67g，HPLC纯度大于99. 5%。
[0023] 4 NMR(400MHz，CDC13) δ5· 10(s，2H)，4.62(dd，J = 7.9,2.6Hz，lH)，4.37-4.28(m， 2H),4. 28-4. 18 (m,2H), 3.91 (dd, J = 13. 0,1. 8Hz, 1H), 3. 79 (dd, J = 13. 0, 0. 5Hz, 1H), 1. 55 (s, 3H), 1. 49 (s, 3H), 1. 42 (s, 3H), 1. 35 (s, 3H).
[0024] 实施例2
[0025] 室温下，将2,3 :4,5-双-0-(1-甲基亚乙基）-i3_D-吡喃果糖氯磺酸酯（60g， 0. 167mol)在搅拌下溶解在四氢呋喃（550mL)和乙腈（50mL)中，再加入乙酸铵（36.0g， 0. 468mol)，加热至60°C，搅拌反应3小时。冷却反应至室温，过滤，减压浓缩滤液，得到淡黄 色固体粗产品。将托吡酯粗产品用正己烷（180mL)_无水乙醇（60mL)重结晶，抽滤，干燥， 得到托吡酯40. 34g，HPLC纯度大于99%。将第一次重结晶的产品用正己烷：无水乙醇体积 比为3 : 1的混合溶剂再一次重结晶精制，得到托吡35. 79g，HPLC纯度大于99. 5%。
[0026] NMR(400MHz, CDC13) δ 5. 10 (s, 2Η), 4. 62 (dd, J = 7. 9, 2. 6Hz, 1H), 4. 37-4. 28 (m, 2H),4. 28-4. 18 (m,2H), 3.91 (dd, J = 13. 0,1. 8Hz, 1H), 3. 79 (dd, J = 13. 0, 0. 5Hz, 1H), 1. 55 (s, 3H), 1. 49 (s, 3H), 1. 42 (s, 3H), 1. 35 (s, 3H).
[0027] 实施例3
[0028] 室温下，将2,3 :4,5-双-0-(1-甲基亚乙基）-i3_D-批喃果糖氯磺酸酯（350g， 0. 978mol)在搅拌下溶解在四氢呋喃（3000mL)和乙腈（300mL)中，再加入醋酸铵（226g， 2. 934mol)，加热至60°C，搅拌反应4小时。冷却反应至室温，过滤，减压浓缩滤液，得到淡黄 色固体粗产品。将托吡酯粗产品用正己烷（1200mL)_无水乙醇（400mL)重结晶，抽滤，干燥， 得到托吡酯225. 37g，HPLC纯度大于99%。将第一次重结晶的产品用正己烷：无水乙醇体 积比为3 : 1的混合溶剂再一次重结晶精制，得到托吡酯202. 17g，HPLC纯度大于99. 5%。
[0029] NMR(400MHz, CDC13) δ 5. 10 (s, 2H), 4. 62 (dd, J = 7. 9, 2. 6Hz, 1H), 4. 37-4. 28 (m, 2H),4. 28-4. 18 (m,2H), 3.91 (dd, J = 13. 0,1. 8Hz, 1H), 3. 79 (dd, J = 13. 0, 0. 5Hz, 1H), 1. 55 (s, 3H), 1. 49 (s, 3H), 1. 42 (s, 3H), 1. 35 (s, 3H).
[0030] 由图1可见，实施例3制备的得到的托吡酯，保留时间11. 905min所对应的组分含 量为99. 933%，表明本发明方法制备托吡酯的纯度> 99. 5%。
【主权项】
1. 一种高纯度托吡酯的制备方法，其特征在于，以2,3 :4,5-双-0-(1-甲基亚乙 基）-β -D-批喃果糖氯磺酸酯为原料，加入氨源，在混合溶剂中，在55~65°C下通过氨化反 应，制备得到粗产物，通过重结晶得到所述高纯度托吡酯；所述高纯度托吡酯的纯度不低于 99. 5%〇2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氨源为乙酸铵。3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2, 3 :4, 5-双-0-(1-甲基亚乙 基）-β-D-批喃果糖氯磺酸酯：氨源的摩尔比=1 : 2. 5~3。4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂为四氢呋喃和乙腈；所述 四氢呋喃：乙腈的体积比为9~11 : 1。5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为60°C。6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶溶剂为正己烷和无水乙醇 混合溶剂；所述正己烷：无水乙醇的体积比为3 : 1。7. -种按权利要求1制备得到的托吡酯，其中，所述托吡酯的纯度大于99. 5%。
【专利摘要】本发明公开一种高纯度托吡酯的制备方法，以2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯为原料，以四氢呋喃和乙腈作溶剂，通过加入氨源乙酸铵，在加热条件下经氨化反应得到托吡酯，其纯度不低于99.5％。本发明制备方法成本低廉，操作简便，安全高效，适合工业化规模生产。
【IPC分类】C07H9/04, C07H1/00
【公开号】CN105566405
【申请号】CN201410631191
【发明人】胡文浩, 王信, 彭丹丹
【申请人】华东师范大学
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2014年11月11日