卡培他滨中间体的合成工艺的制作方法
【专利说明】 卡培他滨中间体的合成工艺
[0001]
技术领域
[0002]本发明属于医药化工工艺领域，具体涉及一种卡培他滨中间体的合成工艺。
[0003]
【背景技术】
[0004]卡培他滨中间体的合成工艺过程至少包括调节萃取、过滤、搅拌、浓缩、烘干等基本过程。在目前制备卡培他滨中间体的工艺过程方法中，工艺流程不易于实施，生成的卡培他滨中间体纯度低，反应物单程转化率低，制作工序复杂，生产效率低而且成本造价高，不适合大规模生产。
[0005]
【发明内容】
[0006]为了克服现有技术领域存在的上述技术问题，本发明的目的在于，提供一种卡培他滨中间体的合成工艺，本发明不仅制作工序简单、提高工作效率，而且生成的卡培他滨中间体纯度大，适合工业化生产。
[0007]本发明提供的卡培他滨中间体的合成工艺，包括以下步骤:
(1)在氮气保护和搅拌下依次将D-核糖1、卤硅烷、催化剂、碱于50_55°C下反应制得5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖；
(2)在氮气保护和搅拌下依次将5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖2、酰氯、催化剂、碱和有机溶剂于45-48°C下反应制得2，3- 二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖；
(3)在氮气保护和搅拌下依次将2，3-二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖3、碱、有机溶剂加入到烧瓶中，于10-20°C下慢慢滴磺酰氯，维持此温继续搅拌，制得2，3_ 二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖-1-磺酸酯-;
(4)将N，-N-二(三甲基硅烷)-5-氟胞嘧啶、有机溶剂、盐先加热除去溶剂析出固体，然后加入有机溶剂使固体溶解，然后加入2，3- 二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖-1-磺酸酯，82°C下反应制得2’，3’ - 二酰基-5’ -硅烷-5-氟胞苷5 ；
(5)将2’，3’- 二酰基-5’ -硅烷-5-氟胞苷5溶于有机溶剂中，加入无机碱，在于63°C反应制得2’，3’ - 二轻基-5’ -娃烧-5-氟胞苷6 ；
(6)将2’，3’- 二羟基-5’ -硅烷-5-氟胞苷6溶于有机溶剂中，加入四丁基氟化铵，酸
a,在室温反应，除去溶剂，加入酸b，继续搅拌，加入有机溶剂萃取，无机相过滤，浓缩，加入体积比7:1的异丙醇/水，析出固体，过滤，向固体中加水，加热至50°C使其溶解，降温0°C析出固体，过滤，烘干得到2’，3’，-5’ -三羟基-5-氟胞苷7。
本发明提供的卡培他滨中间体的合成工艺，其有益效果在于，克服了现有技术制备卡培他滨中间体的工艺过程中工序较多，工作量大的问题，提高了工作效率；提高了反应物的单程转化率和生成物的产率。
[0008]
【具体实施方式】
[0009]下面结合一个实施例，对本发明提供的卡培他滨中间体的合成工艺进行详细的说明。
实施例
[0010]本实施例的卡培他滨中间体的合成工艺，包括以下步骤:
(1)在氮气保护和搅拌下依次将D-核糖1、卤硅烷、催化剂、碱于55°C下反应制得5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖；
(2)在氮气保护和搅拌下依次将5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖2、酰氯、催化剂、碱和有机溶剂于45-48°C下反应制得2，3- 二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖；
(3)在氮气保护和搅拌下依次将2，3-二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖3、碱、有机溶剂加入到烧瓶中，于10-20°C下慢慢滴磺酰氯，维持此温继续搅拌，制得2，3- 二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖-1-磺酸酯-;
(4)将N，-N-二(三甲基硅烷)-5-氟胞嘧啶、有机溶剂、盐先加热除去溶剂析出固体，然后加入有机溶剂使固体溶解，然后加入2，3- 二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖-1-磺酸酯，82°C下反应制得2’，3’ - 二酰基-5’ -硅烷-5-氟胞苷；
(5)将2’，3’- 二酰基-5’ -硅烷-5-氟胞苷5溶于有机溶剂中，加入无机碱，在于63°C反应制得2，，3，- 二轻基-5，-石圭烧-5-氟胞苷；
(6)将2’，3’- 二羟基-5’ -硅烷-5-氟胞苷6溶于有机溶剂中，加入四丁基氟化铵，酸
a,在室温反应，除去溶剂，加入酸b，继续搅拌，加入有机溶剂萃取，无机相过滤，浓缩，加入体积比7:1的异丙醇/水，析出固体，过滤，向固体中加水，加热至50°C使其溶解，降温0°C析出固体，过滤，烘干得到2’，3’，-5’ -三羟基-5-氟胞苷。
[0011]卡培他滨中间体的合成工艺，无需进一步加工，工序简单，数据精确易于测量，工艺流程易于实施，实现了产品的工业化生产。
【主权项】
1.一种卡培他滨中间体的合成工艺，其特征在于:所述方法包括以下步骤: (1)在氮气保护和搅拌下依次将D-核糖1、卤硅烷、催化剂、碱于50-55°C下反应制得5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖； (2)在氮气保护和搅拌下依次将5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖2、酰氯、催化剂、碱和有机溶剂于45-48°C下反应制得2，3- 二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖； (3)在氮气保护和搅拌下依次将2，3-二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖3、碱、有机溶剂加入到烧瓶中，于10-20°C下慢慢滴磺酰氯，维持此温继续搅拌，制得2，3- 二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖-1-磺酸酯-; (4)将N，-N-二(三甲基硅烷)-5-氟胞嘧啶、有机溶剂、盐先加热除去溶剂析出固体，然后加入有机溶剂使固体溶解，然后加入2，3- 二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖-1-磺酸酯，82°C下反应制得2’，3’ - 二酰基-5’ -硅烷-5-氟胞苷5 ； (5)将2’，3’- 二酰基-5’ -硅烷-5-氟胞苷5溶于有机溶剂中，加入无机碱，在于63°C反应制得2’，3’ - 二轻基-5’ -娃烧-5-氟胞苷6 ； (6)将2’，3’- 二羟基-5’ -硅烷-5-氟胞苷6溶于有机溶剂中，加入四丁基氟化铵，酸a,在室温反应，除去溶剂，加入酸b，继续搅拌，加入有机溶剂萃取，无机相过滤，浓缩，加入体积比7:1的异丙醇/水，析出固体，过滤，向固体中加水，加热至50°C使其溶解，降温0°C析出固体，过滤，烘干得到2’，3’，-5’ -三羟基-5-氟胞苷7。
【专利摘要】本发明公开了一种卡培他滨中间体的合成工艺，该工业化生产卡培他滨的重要中间体2ˊ,3ˊ,5ˊ-三羟基-5-氟胞苷合成工艺采用价格低廉的D-核糖为原料，经卤硅烷、酰氯、磺酰氯保护羟基制的中间体，增加了中间体的稳定性，也为将来改进羟基提供了可选择性，适用于工业大生产。
【IPC分类】C07H19/067, C07H1/00
【公开号】CN105566420
【申请号】CN201410626507
【发明人】张晶
【申请人】青岛首泰农业科技有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2014年11月10日