一种循环利用阿莫西林母液的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种利用母液的方法，尤其涉及一种循环利用阿莫西林母液的方法， 属于制药技术领域以及环保技术领域。
【背景技术】
[0002] 合成阿莫西林的方法主要有化学法和酶法两种。化学合成法需要活化、缩合、保护 和去保护等步骤，反应过程中用到多种有机化学原料，反应条件苛刻，同时产生大量的三 废，污染严重。利用酶法合成阿莫西林，可以避免有机溶媒的使用，反应条件温和、易操作， 整个过程绿色环保。因此化学法合成阿莫西林逐步被酶法所取代。
[0003] 在酶法合成中所用的固定化青霉素 G酰化酶具有合成和水解双重活性，在合成阿 莫西林的同时，阿莫西林和活性酰基供体也发生水解，生成6-APA和D-对羟基苯甘氨酸存在 于阿莫西林母液中。同时没有转化完全的6-APA和D-对羟基苯甘氨酸甲酯及没有结晶析出 的阿莫西林也存在于阿莫西林母液中。如果将该母液直接排放，一方面会使母液中的6-APA、D-对羟基苯甘氨酸甲酯和阿莫西林等有效成分流失，造成资源浪费。另一方面使环保 处理阿莫西林母液的处理负荷较大。为此进行了大量关于回收阿莫西林母液中的有效成分 的研究。专利CN102816803A公开了一种酶法合成阿莫西林母液中有效成分的回收利用方 法，该方法将阿莫西林母液中的阿莫西林和D-对羟基苯甘氨酸甲酯在青霉素 G酰化酶的作 用下水解为6-APA和D-对羟基苯甘氨酸。然后将该水解液经大孔树脂分离处理，去离子水洗 脱，分别收集富含D-对羟基苯甘氨酸的洗脱液和富含6-APA的洗脱液。富含6-APA的洗脱液 回用到阿莫西林的合成。富含D-对羟基苯甘氨酸的洗脱液用超滤和纳滤膜处理，将纳滤浓 缩液结晶，回收得到D-对羟基苯甘氨酸。专利CN104357528A公开了一种综合回收酶法阿莫 西林母液中有效成分的方法，阿莫西林母液通过纳滤浓缩，得到纳滤浓缩液，该纳滤浓缩液 中含有较高浓度的6-APA和D-对羟基苯甘氨酸甲酯，二者在青霉素 G酰化酶的作用下转化为 阿莫西林，将该合成液通过离心分离得到阿莫西林和二次母液。该二次母液经过超滤和纳 滤处理后，得到D-对羟基苯甘氨酸浓度较高的纳滤浓缩液，将该浓缩液结晶，回收得到D-对 羟基苯甘氨酸。专利CN104628587A公开了一种回收阿莫西林生产废液中D-对羟基苯甘氨酸 的方法，其中包括两步，第一步使用离子交换树脂将D-对羟基苯甘氨酸交换上树脂，用 〇.5mol/L的盐酸进行解析;第二步将解析液通过大孔吸附树脂对其进行纯化，将处理后的 料液进行干燥得到D-对羟基苯甘氨酸。
[0004] 这些专利虽然给出了有效利用阿莫西林母液中有效成分的方法，但也存在一些问 题。用青霉素 G酰化酶水解阿莫西林母液中的阿莫西林和D-对羟基苯甘氨酸甲酯的过程中， 可能会生成多种降解产物，这些降解产物会在后续的纳滤浓缩过程中富集在纳滤浓缩液 中，使得含有D-对羟基苯甘氨酸的浓缩液中杂质较多，对D-对羟基苯甘氨酸的结晶产生不 利影响，同时对其纯度产生影响。使用树脂回收阿莫西林母液中的有效成分，会产生大量废 水，用超滤和纳滤回收阿莫西林母液中的有效成分，能耗较大，这些均使得产品的回收成本 增加。因此，需要开发一种低成本、有效的使用阿莫西林母液的方法。
[0005] 在酶法合成阿莫西林过程中，由于6-APA和D-对羟基苯甘氨酸甲酯没有完全转化 为阿莫西林、生成的阿莫西林部分会发生水解及残留在母液中的阿莫西林没有完全结晶出 来，最终导致阿莫西林的收率没有进一步提高。为了进一步提高阿莫西林的收率，必须克服 上述问题。同时为了减少阿莫西林废水的产生量，我们考虑将阿莫西林母液进行循环利用。
【发明内容】
[0006] 基于如上考虑，本发明的目的是提供一种低成本、高效的循环利用阿莫西林母液 的方法。使用阿莫西林母液替代阿莫西林合成过程中所用的纯化水，减少纯化水的使用量， 产生的阿莫母液循环使用，减少废水排放量。使用阿莫西林母液替代纯化水，减少阿莫西林 在水中的溶解量，同时使阿莫西林母液中的6-APA和D-对羟基苯甘氨酸甲酯在青霉素 G酰化 酶的作用下转化为阿莫西林，提高阿莫西林的收率。
[0007] 为了实现本发明目的，本发明的技术方案为在阿莫西林合成中用阿莫西林母液替 代纯化水，且阿莫西林母液循环套用。
[0008] 本发明所提供的一种循环利用阿莫西林母液的方法，其包括使用阿莫西林母液分 别溶解6-APA与D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐后再进行混合反应的步骤。
[0009] 具体的，本发明提供的一种循环利用阿莫西林母液的方法，包括如下步骤：
[0010] (1)6-APA 的溶解
[0011] 称取80g 6-APA，然后加入600mL阿莫西林母液，加入氨水，控制溶液pH为7.0-8.0， 使6-APA完全溶解；
[0012] ⑵D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的溶解
[0013] 称取D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐82g，然后加入200mL阿莫西林母液，搅拌使D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐完全溶解；
[0014] (3)阿莫西林的合成
[0015] 将上述6-APA溶解液和D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐溶解液依次加入到酶反应罐 中，酶反应罐中固定化青霉素 G酰化酶的加量为90-150g，控制合成反应的温度为13-21°C， 反应pH为6.0-6.4;当反应液中6-APA的浓度低于2g/L时，停止反应;用栗将阿莫西林匀浆与 酶分离，用阿莫西林母液对酶进行洗涤，将洗涤液与阿莫西林匀浆合并，得到阿莫西林粗 品；
[0016] (4)阿莫西林粗品溶解、结晶、干燥
[0017]向上述阿莫西林粗品中加入盐酸，控制料液的pH为0.8-1.2,使阿莫西林完全溶 解;然后过滤，在冰水浴冷却下，向阿莫西林溶解液中加入氨水，控制终点pH为4.8-5.2,养 晶l_2h;抽滤，得到阿莫西林湿粉和阿莫西林二次母液，该母液可以继续进行套用；用丙酮 洗涤阿莫西林湿粉，丙酮用量为300_600mL;将洗涤后的阿莫西林湿粉放入到真空干燥箱中 进行干燥，干燥温度为55-60°C，真空度2 0.085MPa，干燥2h，得到阿莫西林干粉。
[0018] 上面所述步骤为母液进行后套用，母液也可进行前套用，具体过程就是阿莫西林 合成结束，将阿莫西林匀浆抽滤，将所得阿莫西林母液用于6-APA和D-对羟基苯甘氨酸甲酯 盐酸盐的溶解及酶的洗涤，将第一批得到的阿莫西林湿粉和第二批的阿莫西林匀浆混合 后，进行酸化、结晶、洗涤和干燥，最终得到阿莫西林干粉。
[0019] 具体的，本发明提供的一种循环利用阿莫西林母液的方法，包括如下步骤：
[0020] (1)6-APA 的溶解
[0021] 称取80g 6-APA，然后加入600mL纯化水，加入氨水，控制溶液pH为7.0-8.0，使6- APA完全溶解；
[0022] (2)D_对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的溶解
[0023]称取D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐82g，然后加入200mL纯化水，搅拌使D-对羟基 苯甘氨酸甲酯盐酸盐完全溶解；
[0024] (3)阿莫西林的合成
[0025]将上述6-APA溶解液和D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐溶解液依次加入到酶反应罐 中，酶反应罐中固定化青霉素 G酰化酶的加量为90-150g，控制合成反应的温度为13-21°C， 反应pH为6.0-6.4;当反应液中6-APA的浓度低于2g/L时，停止反应;用栗将阿莫西林匀浆与 酶分离，将阿莫西林匀浆抽滤，得到第一批阿莫西林粗品与阿莫西林母液，将该阿莫西林母 液用于下一批阿莫西林的合成，即用于6-APA和D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的溶解及酶 的洗涤，将第二批阿莫西林匀浆与第一批阿莫西林粗品混合后进行后续操作；
[0026] (4)阿莫西林粗品溶解、结晶、干燥
[0027] 向上述阿莫西林粗品中加入盐酸，控制料液的pH为0.8-1.2,使阿莫西林完全溶 解;然后过滤，在冰水浴冷却下，向阿莫西林溶解液中加入氨水，控制终点pH为4.8-5.2,养 晶l_2h;抽滤，得到阿莫西林湿粉和阿莫西林二次母液，该母液可以继续进行套用；用丙酮 洗涤阿莫西林湿粉，丙酮用量为600-1200mL;将洗涤后的阿莫西林湿粉放入到真空干燥箱 中进行干燥，干燥温度为55-60°C，真空度2 0.085MPa，干燥2h，得到阿莫西林干粉。
[0028] 进一步的，上述循环利用阿莫西林母液的方法，所述步骤(1)中，溶解6-APA所用氨 水浓度为5-8%，控制溶液的pH为7.2-7.7。
[0029] 上述循环利用阿莫西林母液的方法，所述步骤(3)中，在合成阿莫西林的过程中固 定化青霉素 G酰化酶的加量为100-120g，控制合成反应的pH为6.2-6.4,反应温度为19-21 〇C。
[0030] 上述循环利用阿莫西林母液的方法，所述步骤(4)中，溶解阿莫西林粗品所用盐酸 浓度为20-30%，结晶所用氨水浓度为5-8%，养晶时间为90min。
[0031] 本发明提供的一种循环利用阿莫西林母液的方法，采用特定的物料配比以及特定 的操作步骤，实现了阿莫西林母液的循环利用。与现有技术相比，本发明的优点在于:对阿 莫西林母液进行了低成本的利用，对阿莫西林母液的6-APA和D-对羟基苯甘氨酸进行了有 效利用，提高了阿莫西林的收率，减少了阿莫西林废水的排放量，在阿莫西林合成中减少了 纯化水的使用量。
【具体实施方式】
[0032] 下面通过实例更具体的说明本发明。
[0033]实施例1阿莫西林母液套用零次 [0034] (1)6-APA 的溶解
[0035] 称取6-APA 80g，加入600mL纯化水，搅拌下，加入5-8 %的氨水，使6-APA完全溶解， 溶液 pH=7.52;
[0036] (2)D_对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的溶解
[0037]称取D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐82g，加入200mL纯化水，搅拌下使固体完全溶 解；
[0038] (3)阿莫西林合成
[0039]将上述6-APA溶解液和D-对羟基苯甘氨酸甲酯溶解液依次加入到酶反应罐中，投 酶量为120g，控制反应温度为19-21°C，反应pH为6.20-6.40，反应过程中检测反应体系中的 6-APA残留，当6-APA浓度低于2g/L时，停止反应;将反应液与酶分离，用纯化水洗酶，当洗涤 液澄清时，停止洗涤，将洗涤液与阿莫西林匀浆合并得到阿莫西林粗品；
[0040] (4)酸化、结晶、洗涤和干燥
[00411向阿莫西林粗品中加入20-30 %盐酸，使阿莫西林完全溶解，溶解液的pH= 1.00; 过滤，在冰水浴冷却下，向阿莫西林溶解液中加入5-8 %氨水，终点pH=4.88，养晶90min;抽 滤，得到阿莫西林一次母液2200mL，用500mL丙酮对阿莫西林湿粉进行洗涤，洗涤完成后，放 入真空干燥箱中进行干燥，温度为60°C，真空度为0.087MPa，干燥2h，得到阿莫西林干粉，收 率为91.23%。产品质量见表1。<