2-(3,4-二氢异喹啉-1(2h)-亚基)乙腈类化合物及其应用
【专利说明】2-(3,4-二氨异喧嘟-1(2H)-亚基)乙腊类化合物及其应用 (-)技术领域
[0001] 本发明设及一种2-(3,4-二氨异哇嘟-U2H)-亚基）乙腊类化合物及其在单胺氧化 酶(M0)抑制剂合成中的应用。 (二)【背景技术】
[0002] 帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一种常见的神经系统变性疾病和运动障 碍慢性疾病，常合并有行为或屯、理的异常，严重影响患者的生活质量（Dauer W， Przedborski S,Parkinson's disease:mechanisms and models.Neuron,2003,39(6): 889-909.)。每年4月11日是世界卫生组织确定的世界帕金森病日。当前全球有一半W上的 帕金森病人在中国，总数超过200万。我国60岁W上的老年人发病率超过1 %，但从近年来发 病及就诊的患者年龄来看，正呈现低龄化趋势，"青少年型帕金森病"患者占总人数的10%。 抑郁症是一种常见的精神病理状态或综合征，其程度可W从轻度的忧伤到重度的绝望、自 杀企图等;其引发的主要原因是中枢去甲肾上腺素和5-径色胺、多己胺运些特定的神经递 质的水平过低及其受体功能低下。它有发病率高和发病年龄广泛的特点，给人们的工作和 生活造成了严重的影响。
[0003] 单胺氧化酶抑制剂是临床上用于治疗多种疾病的一类药物:其中单胺氧化酶A抑 制剂主要用于治疗抑郁症，而单胺氧化酶B抑制剂主要用于治疗帕金森病。单胺氧化酶抑制 剂可分为可逆性和不可逆性抑制剂，像早期的不可逆性抑制剂闷可乐、苯乙阱运些药物有 很强的副作用。因此，寻求抑制性强、选择性高、毒副作用小的单胺氧化酶抑制剂已成为改 领域的热点问题。
[0004] 单胺氧化酶(Monoamine oxidase,MA0,EC1.4.3.4)全名为单胺氧化还原酶，它在 大脑和周围神经组织中催化一些生物体产生的胺，氧化脱氨产生过氧化氨。根据底物选择 性和对抑制剂的灵敏度，单胺氧化酶被分为A和B两种。单胺氧化酶A对底物血清素(52HT)、 去甲肾上腺素(肥）、多己胺(M)具有高亲和性;而单胺氧化酶B则对苯乙基胺(PEA)和苯甲 胺具有高亲和性。研究表明它与人的多种行为和疾病有关，如抑郁症、帕金森氏综合症等 (Brunner Η G,Nelen M,Breakefield X 0，et al.Abnormal behavior associated with a point mutation in the structural gene for monoamine oxidase A.Science,1993, 262(5133):578-580)〇
[0005] 本发明设计与合成了一类2-(3,4-二氨异哇嘟亚基）乙腊类化合物，经生 物活性检测发现它们具有极好的单胺氧化酶抑制活性，是一类高活性的单胺氧化酶抑制 剂。 (Ξ)
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是制备了一种具有极好的单胺氧化酶抑制活性的2-(3,4-二氨异哇 嘟-U2H)-亚基）乙腊类化合物（n)，W及该类化合物在单胺氧化酶(MA0)抑制剂药物中的 应用。
[0007] 一种2-( 3，4-二氨异哇嘟-1 (2H)-亚基）乙腊类化合物，其结构如式（II)所示：
[000引
[0009] 其中，Ri、R2各自独立选自H、Ci~C4烷基、面素、氣取代的。~C4烷基，并且Ri、R2不全 为H。
[0010] 本发明中，所述的Cl~C4烷基可W是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、异下基、 仲下基、叔下基，优选为甲基。所述的面素可W是F、Cl、Br或I，优选F、C1或化。所述的氣取代 的Cl~C4烷基，可W是氣取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、异下基、仲下基、叔下 基，其中氣可W是单取代或多取代，优选为全氣取代的Cl~C4烷基，如立氣甲基。
[0011] 本发明优选所述的2-(3,4-二氨异哇嘟-U2H)-亚基）乙腊类化合物（Π )为下列之 -* ·
[0012]
[OOU]本发明所述的式（Π )所示的2-(3,4-二氨异哇嘟-U2H)-亚基）乙腊类化合物可通 过现有文献公开的方法进行制备，其反应路径如下：
[0014]
[0015] 式(I)、式(IV)中，ri、r2 的定义同式(II)。
[0016] 本发明所述的2-(3,4-二氨异哇嘟亚基）乙腊类化合物具有极好的单胺氧 化酶(尤其是单胺氧化酶B)抑制活性，可用于制备单胺氧化酶(尤其是单胺氧化酶B)抑制 剂。
[0017] 与现有技术相比，本发明的有益效果在于提供了一类具有极好的单胺氧化酶抑制 活性尤其是单胺氧化酶B抑制活性的2-(3,4-二氨异哇嘟-U2H)-亚基)乙腊类化合物。 (四）【具体实施方式】
[0018] 下面W具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限 于此：
[0019]实施例1 2-(7-甲基-2,3,4-Ξ氨异哇嘟-1-甲叉基）乙腊（Π -1)的合成 [0020]
[00別]将0.68g(5mmol)化合物（1-1)加入到反应瓶中，然后加入l.Og氯乙酸甲醋（虹），溶 剂为4mL二氯甲烧，放于室溫下揽拌12小时，反应结束，反应瓶中大量固体析出，固体用水冲 洗两次，惊干，得到化合物(IV-1)。
[0022] 用甲苯溶解上述得到2-氯基-N-(4-氣苯乙基）乙酷胺（IV-1)，再加入IS.OmLS氯 氧憐，加热回流反应化后，停止反应，冷却至室溫，将上清液倒出，剩余残渣用水溶解，用乙 酸乙醋萃取后，将水相调节pH到9左右，用乙酸乙醋萃取，合并有机相，干燥，浓缩，薄层层析 (展开试剂是乙酸乙醋：石油酸= 2:3,体积比）制得0.69g化合物（Π -1)，收率75%，其数据 表征如下：
[0023] 1h NMR(600MHz，CDCl3):S7.21(s，lH)，7.13-7.11(m，lH)，6.95-6.93(m，lH)，5.60 (s，lH)，4.27(s，lH)，3.42-3.40(m，2H)，2.89-2.86(t，J=6.6Hz，2H)，2.30(s，3H);GC-MS 化I):m/z 184[M+].
[0024] 实施例2 2-(6-甲基-2,3,4-^氨异哇嘟-1-甲叉基）乙腊（11-2)的合成
[0025]
[0026] 2-(6-甲基-2,3,4-Ξ氨异哇嘟-1-甲叉基）乙腊（11-2)的合成方法同实施例1，收 率72 %，其数据表征如下：
[0027] iHMffi(600MHz，CDCl3):S7.32(d，lH)，7.11-7.09(d，lH)，7.02(s，lH)，5.61(s， lH)，4.29(s，lH)，3.44-3.42(m，2H)，2.91-2.88(t，J=6.6Hz，2H)，2.28(s，3H);GC-MS(EI): m/z 184[M+].
[002引实施例3 2-(6,7-二甲基-2,3，4-Ξ氨异哇嘟-1-甲叉基）乙腊（Π -3)的合成
[0029]
[0030] 2-(6,7-二甲基-2,3,4-Ξ氨异哇嘟-1-甲叉基）乙腊（Π -3)的合成方法同实施例 1，收率73 %，其数据表征如下：
[0031] 57.01(s,1H),6.73(s,1H),5.61(s,lH),4.28(s,lH),3.42-3.41(m,2H),2.89- 2.85(t，J=6.6Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.25(s，3H)，；GC-MS(EI):m/z 198[M+].
[0032] 实施例4 2-(6-氣-2,3,4-Ξ氨异哇嘟-1-甲叉基）乙腊（Π -4)的合成
[0033]
[0034] 2-(6-氣-2，3，4-Ξ氨异哇嘟-1-甲叉基）乙腊（Π -4)的合成方法同实施例1，收率 68%，其数据表征如下：
[003引 1h NMR(600MHz，CDCl3):S7.40(d，lH)，7.22(m，lH)，6.88(s，lH)，5.63(s，lH)，4.34 (s，1H) ,3.46-3.44(m，2H) ,2.93-2.91 (t，J = 6.細z，2H);GC-MS(EI) :m/z 188[M+].
[0036] 实施例5 2-(7-氯-2,3,4-Ξ氨异哇嘟-1-甲叉基）乙腊（Π -5)的合成
[0037]
[003引2-(7-氯-2，3，4-Ξ氨异哇嘟-1-甲叉基）乙腊（Π -5)的合成方法同实施例1，收率 71%，其数据表征如下：
[0039] 1h NMR(6