左奥硝唑反应液的后处理方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种左奥硝挫反应液的后处理方法，属于药物合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 左奥硝挫，化学名为S-(-)-1-(3-氯-2-径丙基）-2-甲基-5-硝基咪挫，是奥硝 挫的左旋体，奥硝挫为硝基咪挫类衍生物，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，也是 继甲硝挫后新研制成的疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第Ξ代硝基咪挫 类衍生物。奥硝挫的抗微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基，或通 过自由基的形式与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。市售奥硝挫制剂均W奥硝 挫消旋体为主药。临床试验（见专利CN1686117A)研究发现左奥硝挫药代动力学特性优于 右奥硝挫和消旋奥硝挫，且中枢毒性低于右奥硝挫和消旋奥硝挫，故将左奥硝挫用于制备 抗厌氧菌感染药物更具有实用性。临床上主要是适用于腹膜炎，细菌性肝脈肿，子宫内膜 炎，输卵管卵巢脈肿，牙周炎，根尖周炎，蜂窝组织炎，脑膜炎，败血症，传染病科，神 经内科，口腔科，妇产科，肝胆外科，普外科。其结构式如下：
[0003]
[0004] 左奥硝挫作为抗厌氧菌感染药物，是中国南京圣和药业有限公司于2009年开发 上市，商品名优诺安。 阳005] 在CN1800166A，CN101817786A，CN101633643A等专利中报道了左奥硝挫的后处理 方法，主要是W路易斯酸来催化合成反应结束后，加冰水处理，然后通过加入酸碱来调抑 值去除反应过量的S-环氧氯丙烷，得到左奥硝挫。
[0006] 在专利CN102643238中报道了将2-甲基-5-硝基咪挫和环氧氯丙烷在甲酸的催 化下进行反应，后处理也是加入酸来调节pH值去除反应中过量的S-环氧氯丙烷，然后再加 入碱调至中性得到左奥硝挫。
[0007] 目前所有关于后处理过程的报道，均是通过加入不同的酸碱调节溶液抑值，W达 到去除反应中过量环氧氯丙烷的目的。在调节过程中，由于酸碱中和反应极易放热，造成左 奥硝挫受热降解，而产生热降解杂质，影响产品纯度；因此，本发明就左奥硝挫反应液的后 处理方法进行了进一步的研究。
【发明内容】
[0008] 本发明提供了一种左奥硝挫反应液的后处理方法，操作简便，收率较高，更适合于 工业化生产。
[0009] 本发明所述的左奥硝挫反应液的后处理方法如下：
[0010] 在乙酸乙醋中加入2-甲基-5-硝基咪挫，在Ξ氯化侣催化下，加入s-环氧氯丙 烧，进行反应，反应结束后，得到反应液，将反应液加入冰水中进行巧灭，然后分出乙酸乙醋 相，干燥后减压浓缩得油状物；然后向油状物中加入有机溶剂进行打浆，并加入小极性溶剂 进一步析出固体，过滤干燥，得到左奥硝挫。
[0011] 所述的反应中2-甲基-5-硝基咪挫、S-环氧氯丙烷、Ξ氯化侣、乙酸乙醋的质量 比为 5-6:7-8:9-10:45-46,优选 5:7. 185:9:45. 1。
[0012] 所述的有机溶剂为乙酸乙醋、乙酸甲醋、二氯甲烧、氯仿、丙酬、四氨巧喃或乙醇的 一种或多种，优选乙酸乙醋。
[0013] 所述的有机溶剂的用量为，有机溶剂：2-甲基-5-硝基咪挫为1-2血/g。
[0014] 所述的小极性溶剂为石油酸、异丙酸、甲基叔下基酸、环己烧、正庚烧或异辛烧的 一种或多种，优选石油酸。
[0015] 所述的小极性溶剂的用量为有机溶剂体积的10倍。
[0016] 本发明的原理如下：
[0017] 将干燥后的有机相浓缩完后，通过加入乙酸乙醋打浆，可W将浓缩后的油状物有 效的分散，再加入小极性溶剂，改变体系的极性，使得左奥硝挫顺利析出，而将反应过程中 过量的S-环氧氯丙烷留在母液中。并且该处理方法，也是对左奥硝挫的一次纯化，在析晶 的过程中，可W很好的去除合成反应过程中所产生的1-化3-环氧丙基）-2-甲基-5-硝基 咪挫（杂质I )和1-(2-氧代丙基）-2-甲基-5-硝基咪挫（杂质II )运两个主要杂质。
[0018]
[0019] 与现有技术相比，本发明具有W下有益效果：
[0020] 本发明所述的左奥硝挫反应液的后处理方法，不采用加入酸碱调节抑值的方法， 从而避免了因为酸碱中和放热导致的热降解杂质的产生，且操作简便，收率较高，更适合于 工业化生产。
【具体实施方式】
[0021] 下面结合实施例对本发明作进一步说明： 阳0巧 实施例1 阳02引在乙酸乙醋500血中加入2-甲基-5-硝基咪挫50g，冷却至3 ± rc，然后，加入Ξ 氯化侣90g，控制反应溫度5±2°C，再缓慢加入S-环氧氯丙烷85mL，加入过程中控制反应 溫度5 ± 2°C，加毕，控溫3 ± rC反应。反应毕，将反应液直接加入化冰水混合物中，控制溫 度在10±2°C揽拌30分钟，分出乙酸乙醋层，用无水硫酸钢干燥4小时，然后在45± rC，一 0. 08MPa~一0. lOMPa下减压浓缩，浓缩至无液滴滴下，加入50血乙酸乙醋打浆30分钟，然 后加入石油酸500血，析出固体，过滤，将滤饼于45 ± rC热风干燥8小时得左奥硝挫75. 6邑， 类白色结晶，收率87. 5%。
[0024] 实施例2 阳02引在乙酸乙醋500血中加入2-甲基-5-硝基咪挫50g，冷却至3 ± rC，然后，加入Ξ 氯化侣90g，控制反应溫度低于5 ± 2°C，再缓慢加入S-环氧氯丙烷85mU加入过程中控制反 应溫度5 ± 2°C，加毕，控溫3 ± rC反应。反应毕，将反应液直接加入化冰水混合物中，控制 溫度在10±2°C揽拌30分钟，揽拌30分钟，分出乙酸乙醋层，用无水硫酸钢干燥4小时，然 后在45± rC，一 0. 08MPa~一0. lOMPa下减压浓缩，浓缩至无液滴滴下，加入50血二氯甲 烧打浆30分钟，然后加入正庚烧500mU析出固体，过滤，将滤饼于45 ± rC热风干燥8小时 得左奥硝挫73. 5g，类白色结晶，收率85. 0%。 阳0%] 实施例3
[0027] 在乙酸乙醋500血中加入2-甲基-5-硝基咪挫50g，冷却至3± rC，然后，加入Ξ 氯化侣90g，控制反应溫度低于5±2°C，再缓慢加入S-环氧氯丙烷85mL，加入过程中控制 反应溫度5 ± 2°C，加毕，控溫3 ± rC反应。反应毕，将反应液直接加入化冰水混合物中，控 制溫度在10±2°C揽拌30分钟，分出乙酸乙醋层，用无水硫酸钢干燥，然后在45±rC，一 0. 08MPa~一0. lOMPa下减压浓缩，浓缩至无液滴滴下，加入50血丙酬打浆30分钟，然后加 入环己烧500血，析出固体，过滤，将滤饼于45 ± rC热风干燥8小时得左奥硝挫76. 2g，类白 色结晶，收率88. 2%。 阳0測 实施例4
[0029] 在乙酸乙醋500血中加入2-甲基-5-硝基咪挫50g，冷却至3± rC，然后，加入Ξ 氯化侣90g，控制反应溫度低于5±2°C，再缓慢加入S-环氧氯丙烷85mL，加入过程中控制 反应溫度5 ± 2°C，加毕，控溫3 ± rC反应。反应毕，将反应液直接加入化冰水混合物中，控 制溫度在10±2°C揽拌30分钟，分出乙酸乙醋层，用无水硫酸钢干燥，然后在45±rC，一 0. 08M化~一0. 10M化下减压浓缩，浓缩至无液滴滴下，加入50mL四氨巧喃打浆30分钟，然 后加入异丙酸500血，析出固体，过滤，将滤饼于45 ± rC热风干燥8小时得左奥硝挫71. 6邑， 类白色结晶，收率82. 9%。
【主权项】
1. 一种左奥硝唑反应液的后处理方法，包括在乙酸乙酯中加入2-甲基-5-硝基咪唑， 在三氯化铝催化下，加入S-环氧氯丙烷，进行反应，反应结束后，得到反应液，其特征在于， 先将反应液加入冰水中进行猝灭，然后分出乙酸乙酯相，干燥后减压浓缩得油状物；最后向 油状物中加入有机溶剂进行打衆，并加入小极性溶剂进一步析出固体，过滤干燥，得到左奥 硝唑。2. 根据权利要求1所述的左奥硝唑反应液的后处理方法，其特征在于，反应中2-甲 基-5-硝基咪唑、S-环氧氯丙烷、三氯化铝、乙酸乙酯的质量比为5-6:7-8:9-10:45-46。3. 根据权利要求2所述的左奥硝唑反应液的后处理方法，其特征在于，反应中2-甲 基-5-硝基咪唑、S-环氧氯丙烷、三氯化铝、乙酸乙酯的质量比为5:7. 185:9:45. 1。4. 根据权利要求1所述的左奥硝唑反应液的后处理方法，其特征在于，有机溶剂为乙 酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃或乙醇中的一种或多种。5. 根据权利要求4所述的左奥硝唑反应液的后处理方法，其特征在于，有机溶剂为乙 酸乙酯。6. 根据权利要求4或5所述的左奥硝唑反应液的后处理方法，其特征在于，有机溶剂的 用量为，有机溶剂与2-甲基-5-硝基咪唑的比值为1-2,有机溶剂以mL计，2-甲基-5-硝 基咪唑以g计。7. 根据权利要求1所述的左奥硝唑反应液的后处理方法，其特征在于，小极性溶剂为 石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、环己烷、正庚烷或异辛烷中的一种或多种。8. 根据权利要求7所述的左奥硝唑反应液的后处理方法，其特征在于，小极性溶剂为 石油醚。9. 根据权利要求7或8所述的左奥硝唑反应液的后处理方法，其特征在于，小极性溶剂 的用量为有机溶剂体积的10倍。
【专利摘要】本发明公开了一种左奥硝唑反应液的后处理方法，属于药物合成技术领域。在乙酸乙酯中加入2-甲基-5-硝基咪唑，在三氯化铝催化下，加入S-环氧氯丙烷，进行反应，反应结束后，得到反应液，将反应液加入冰水中进行猝灭，然后分出乙酸乙酯相，干燥后减压浓缩得油状物；然后向油状物中加入有机溶剂进行打浆，并加入小极性溶剂进一步析出固体，过滤干燥，得到左奥硝唑。本发明所述的左奥硝唑反应液的后处理方法，不采用加入酸碱调节pH值的方法，从而避免了因为酸碱中和放热导致的热降解杂质的产生，且操作简便，收率较高，更适合于工业化生产。
【IPC分类】C07D233/94
【公开号】CN105585532
【申请号】CN201410579006
【发明人】杨学谦, 曹鹏, 刘文坤, 张涛, 贡肖巍
【申请人】山东齐都药业有限公司
【公开日】2016年5月18日
【申请日】2014年10月24日