1-(苯并呋喃-5-基)-3-芳基-2-(三唑-1-基)丙烯酮及其作为抗癌药的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类新的化合物及其制备方法和应用，具体是狂/Ε)-1-(苯并巧 喃-5-基）-3-芳基-2- (1，2,4- Η哇-1-基）-2-丙帰-1-丽及其制备方法和其作为制备 抗癌药物的应用。
【背景技术】
[0002] Chen Wen 等[Org. Biomol. Chem.，2011，9,4250 - 425引合成了苯并二氨巧喃咪哇 盐类化合物1，并测试了其对人乳腺癌细胞（MCF-7)、人肺癌细胞（A549)等多种人肿瘤细胞 的细胞毒性，其中化合物la对人乳腺癌细胞（MCF-7)和人肺癌细胞（A549)的ICw分别为 7. 95 μ Μ 和 12. 35 μ M。化garaju 等怔ioorg. Med. Chem. Lett.，2012, 22, 4314 - 4317]描述 了在化合物2的基础上，由2, 4-二居基苯己丽作起始原料合成的苯并巧喃丙帰丽衍生物3 和4,并测试了其对人前列腺癌细胞（PC-3)、人肺癌细胞（NCI-H460)等多种癌细胞的抑制 活性，部分化合物对前列腺癌细胞（PC-3)和肺癌细胞（NCI-H460)有抑制活性。陶伟峰[南 开大学，硕±论文，2002]描述了含化巧基和Η哇基的丙帰丽（5)和丙帰醇（6)的合成，化合 物5具有一定杀菌活性，化合物6具有植物生长调节作用。
[0003]
[0004] 中国专利描述了 4-(苯并巧喃-5-基）-2-予亚氨基喔哇的制备及其作为抗肿瘤 药物的应用[ZL 201010533786.引、4-(苯并巧喃-5-基）-2-予亚氨基喔哇及其作为抗肿 瘤药物的应用口1201010533786.5,2012.7.25授权]和2-(2,2-二甲基-2,3-二氨苯并巧 喃-5-基）吗晰及其制备方法与应用口L201210106643. 5, 2014. 7. 23授权]。
[0005] 本发明旨在利用巧喃酪为原料，经離化，醜化等多步反应合成1-(苯并巧 喃-5-基）-3-芳基-2- (1，2,4- Η哇-1-基）-2-丙帰-1-丽，并研发其抗肿瘤活性。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供化学结构式I或II所示的1-(苯并巧喃-5-基）-3-芳 基-2- (1，2,4- Η哇-1-基）-2-丙帰-1-丽或其盐：
[0007]
[000引其中，R选自；氨、気、。~C2烷基、C3~C4直链烷基或支链烷基；χ?、χ5选自；氨、 気、Cl~C2烷基、C3~C4直链烷基或支链烷基、居基、Cl~C2烷氧基、C3~C4直链烷氧基或 支链烷氧基、氣、氯、漠或硝基；χ3选自；氨、気、Cl~Cz烷基、Cg~C4直链烷基或支链烷基、居 基、Cl~C2烷氧基、C3~C4直链烷氧基或支链烷氧基、氣、氯、漠或硝基；χ2、Χ4选自；氨、気、 。~C2烷基、C3~C4直链烷基或支链烷基，或硝基；其盐选自；盐酸盐、氨漠酸盐、硫酸盐、硝 酸盐、磯酸盐、甲礙酸盐、苯礙酸盐、对甲苯礙酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、了二酸盐或了帰二酸 盐；式I所示的-1-(苯并巧喃-5-基）-3-芳基-2-(1，2,4-Η哇-1-基）-2-丙帰-1-丽为 狂)-1- (2, 2-二甲基-2, 3-二氨苯并巧喃-5-基）-3-芳基-2- (1，2,4- Η哇-1-基）-2-丙 帰-1-丽；式II所示的-1-(苯并巧喃-5-基）-3-芳基-2- (1，2,4- Η哇-1-基）-2-丙 帰-1-丽为巧)-1-化2-二甲基-2, 3-二氨苯并巧喃-5-基）-3-芳基-2- (1，2,4-二 哇-1-基）-2-丙帰-1-丽。
[0009] 本发明的目的是提供化学结构式III或IV所示的1-(苯并巧喃-5-基）-3-芳 基-2-(1，2,4-Η哇-1-基）-2-丙帰-1-丽：
[0010]
[0011] 其中，χ?、χ5选自；氨、気、Cl~C2烷基、C3~C4直链烷基或支链烷基、居基、Cl~C2 烷氧基、Cg~C4直链烷氧基或支链烷氧基、氣、氯、漠或硝基；χ3选自；氨、気、Cl~Cz烷基、 C3~C4直链烷基或支链烷基、居基、Cl~C2烷氧基、C3~C4直链烷氧基或支链烷氧基、氣、 氯、漠或硝基；χ2、X4选自；氨、気、Cl~Cz烷基、Cg~C4直链烷基或支链烷基，或硝基。
[0012] 本发明的目的是提供化学结构式V或VI所示的1-(苯并巧喃-5-基）-3-芳 基-2-(1，2,4-Η哇-1-基）-2-丙帰-1-丽：
[0013]
[0014] 其中，χ?、χ5选自；氨、気、Cl~Cz烷基、Cs~C4直链烷基或支链烷基、居基、Cl~Cz 烷氧基、C3~C4直链烷氧基或支链烷氧基、氣、氯、漠或硝基；χ3选自；氨、気、Cl~C2烷基、 C3~C4直链烷基或支链烷基、居基、Cl~C2烷氧基、C3~C4直链烷氧基或支链烷氧基、氣、 氯、漠或硝基；χ2、X4选自；氨、気、Cl~Cz烷基、Cg~C4直链烷基或支链烷基，或硝基。
[0015] 本发明的目的是提供化学结构式W或W所示的1-(苯并巧喃-5-基）-3-芳 基-2-(1，2,4-Η哇-1-基）-2-丙帰-1-丽：
[0016]
[0017] 其中，χ?、χ5选自；氨、気、Cl~C2烷基、C3~C4直链烷基或支链烷基、居基、Cl~C2 烷氧基、C3~C4直链烷氧基或支链烷氧基、氣、氯、漠或硝基；Χ3选自；氨、気、Cl~C2烷基、 C3~C4直链烷基或支链烷基、居基、Cl~Cz烷氧基、Cg~C4直链烷氧基或支链烷氧基、氣、 氯、漠或硝基；χ2、X4选自；氨、気、Cl~C2烷基、C3~C4直链烷基或支链烷基，或硝基。
[0018] 本发明提供化学结构式I或II所示的1-(苯并巧喃-5-基）-3-芳基-2-(1，2， 4- Η哇-1-基）-2-丙帰-1-丽的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
[0019]
[0020] 其中，R选自；氨、気、。~C2烷基、C3~C4直链烷基或支链烷基；χ?、χ5选自；氨、 気、Cl~Cz烷基、Cg~C4直链烷基或支链烷基、居基、Cl~Cz烷氧基、Cg~C4直链烷氧基或 支链烷氧基、氣、氯、漠或硝基；χ3选自；氨、気、Cl~C2烷基、C3~C4直链烷基或支链烷基、 居基、Cl~C2烷氧基、Cs~C4直链烷氧基或支链烷氧基、氣、氯、漠或硝基；χ2、X4选自；氨、 気、Cl~C2烷基、C3~C4直链烷基或支链烷基，或硝基。
[0021] 本发明提供化学结构式I~W所示的1-(苯并巧喃-5-基）-3-芳基-2-(1,2, 4- Η哇-1-基）-2-丙帰-1-丽在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0022] 本发明与现有技术相比具有如下优点；本发明提供化学式I~W所示的1-(苯并 巧喃-5-基）-3-芳基-2- (1，2,4-Η哇-1-基）-2-丙帰-1-丽具有抗人宫颈癌细胞Ofela)、 人乳腺癌细胞（MCF-7)和人肺癌细胞（A549)的活性。
【具体实施方式】
[0023] W下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
[0024] 实施例1
[00巧]狂/巧-1-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氨苯并巧喃-5-基）-3-芳基-2-(1， 2,4- Η哇-1-基）-2-丙帰-1-丽的制备
[0026]
[0027] 0. 14mol 2-漠-1-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氨苯并巧喃-5-基）己丽 (C1)、0. 16mol 1，2,4-H哇，4mmol 阳G600,0. 54mol 碳酸钟，lOOmL 己酸己醋回流 1.化。 反应液抽滤得踪色液体，冰浴条件下，滴加0. 15mol硝酸得白色沉淀，抽滤得白色固体，加 500mL己酸己醋溶解，滴加30%化0H溶解，调抑至7,揽拌至溶液澄清，分液，取有机相，减 压蒸傭得31. 2g白色固体1- (7-甲氧基-2, 2-二甲基-2, 3-二氨苯并巧喃-5-基）-2- (1，2， 4-H哇）己丽值 1)，收率80. 1%，烙点 152 ~155°C，1h NMR(400MHz，CDCl3) δ ;1. 57(s，6H， 2 X 邸3)，3. 11 (s，2H，CCH2)，3. 93 (s，3H，OCH3)，5. 64 (s，2H，邸2)，7. 45 (s，IH，Oft)，7. 47 (s， IH，Oft)，8. 04 (s，IH，H哇环 3-H)，8. 39 (s，IH，H哇环 5-H)。
[0028] 3. 5mmol 1-(7-甲氧基-2, 2-二甲基-2, 3-二氨苯并巧喃-5-基）-2-(1,2,4-H 哇）己丽值1)，5. 2mmol苯甲醒和30mL氯仿，揽拌、加入脈巧，回流化。反应结束后，反应 液经水洗，饱和食盐水洗，干燥，脱溶，柱层析分离得产物巧)-A1和狂)-A1，收率60. 3 %。 似-A1:烙点 175 ~177°C，古 NMR(400MHz，CDC!3) δ : 1. 56 (S，細，2 X 邸3)，3. 08 (S，2H，邸2)， 3. 90(s，3H，0邸3)，6. 95(s，lH，〔6&4-巧，6. 97(s，lH，〔6&6-巧，7. 29 ~7. 39(m，5H，CeHs)， 7. 51 (s，IH，C = CH)，8. 17 (s，IH，Η哇环 3-H)，8. 20 (s，IH，Η哇环 5-H);狂)-A1:烙点 62 ~ 64 r/H NMR(400MHz，CDC!3) δ :1.48(s，6H，2XCH3)，2. 93(s，2H，邸2)，3. 85(s，3H，0邸3)， 7. 22 ~7. 26 (m，2H，〔6&4,6-H)，7. 29 ~7. 46 (m，5H，CeHs)，7. 55 (s，IH，C = CH)，8. 07 (s，IH， H哇环 3-H)，8. 29 (s，IH，H哇环 5-H)。
[002引 实施例2
[0030] 狂/巧-1-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氨苯并巧喃-5-基）-3-(4-甲基苯 基）-2-α，2,4-H哇-1-基）-2-丙帰-1-丽的制备
[0031]
[0032] 操作同实施例1，反应化，收率67. 3%。巧)-A2:烙点158~159°C，古NMR(400MHz， CDCI3) δ : 1. 56(s，6H，2XCH3)，2. ：M(s，3H，邸3)，3. 07(s，2H，邸2)，3. 89(s，3H，OCH3)， 6. 82(d，J = 8. 0Hz，2H，C6H43,5-H)，7. 10(d，J = 8. 0Hz，2H，C6H42,6-H)，7. 28(s，lH， (：品4-巧，7. 37(s，lH，（：品6-巧，7. 50(s，lH，C = CH)，8. 14(s，lH，H 哇环 3-H)，8. 18(s，lH， H 哇环 5-H);狂)-A2:烙点 110 ~113°C，1h NMR(400MHz，CDCI3) δ :1.48(s，細，2XCH3)， 2. 33 (s，3H，邸3)，2. 97 (s，2H，邸2)，3. 88 (s，3H，0邸3)，7. 02 (d，J = 8. OHz，2H，0化3, 5-H)， 7. 19 (d，J = 8. OHz，2H，〔6电2,6-H)，7. 40 (s，IH，CeHzA-H)，7. 47 (s，IH，C6H26-H)，7. 48 (s，IH， C = CH)，8. 05 (s，IH，H哇环 3-H)，8. 26 (s，IH，H哇环 5-H)。
[003引 实施例3
[0034] 狂/巧-1- (7-甲氧基-2, 2-二甲基-2, 3-二氨苯并巧喃-5-基）-3- (4-居基苯 基）-2- (1，2,4- Η哇-1-基）-2-丙帰-1-丽的制备
[0035]
[0036] 操作同实施例1，反应化，收率36. 8%。巧)-A3:烙点194~196°C，1h NMR(400MHz， CDCI3) δ : 1. 55(s，6H，2XCH3)，2. 96(s，2H，細2)，3. 82(s，3H，OCH3)，6. 73(s，4H，CsHa)， 7. 28 (s，IH，CeHz)，7. 37 (s，IH，CeHz)，7. 53 (s，IH，C = CH)，8. 26 (s，2H，H 哇环）；狂）-A3: 烙点 180 r/H NMR(400MHz，CDCI3) δ :1.57(s，6H，2XCH3)，3. 09(s，2H，邸2)，3. 90(s，3H, OCH3)，6. 73 (s，4H，Oft)，7. 28 (s，IH，Oft)，7. 37 (s，IH，Oft)，7. 53 (s，IH，CCH)，8. 29 (s，2H， H哇环）。
[0037] 实施例4
[0038] 狂/巧-1- (7-甲氧基-2, 2-二甲基-2, 3-二氨苯并巧喃-5-基）-3- (2-甲氧基苯 基）-2-α，2,4-H哇-1-基）-2-丙帰-1-丽的制备
[0039]
[0040] 操作同实施例1，反应化，收率29. 0%。巧)-A4:烙点126~128°C，iH NMR(400MHz， CDCI3) δ :1. 56 (s，6H，2 XCH3) ,3.08 (s，2H，邸2) ,3.80 (s，3H，OCH3) ,3.91 (s，3H，OCH3)， 6. 62 ~6. 82 (m，2H，CeHz)，6. 89 ~7. 41 (m，4H，CsHa)，7. 80