作为醛固酮合酶抑制剂的新的苯基-二氢吡啶衍生物的制作方法
【专利说明】作为醇固鋼合酶抑制剂的新的苯基-二氨化惦衍生物
[0001] 本发明设及可用于在哺乳动物中治疗或预防的有机化合物，并特别地设及用于治 疗或预防慢性肾病，充血性屯、力衰竭，高血压，原发性醒固酬症和库欣综合征的醒固酬合酶 抑制剂。
[0002] 本发明提供新的式(I)的化合物，
[0003]
[0004] 其中
[000引1?1、护、护、护和护独立地选自山面素、氯基、硝基、烷基、面代烷基、环烷基、烷氧基、 面代烷氧基和环烷氧基；
[0006] R6是H、烷基、面代烷基、环烷基、取代的芳基或取代的杂芳基，其中取代的芳基或 取代的杂芳基被Ris、RW和RW取代；
[0007 ]护、r8、r9、Rio、Rll和r12独立地选自Η、面素、烷基和面代烷基；
[000引 Ai 是-(CRMrIS ) P-C (0) NRISR"或-(CRMrIS ) P-C (0) OR";
[0009 ] RM和Ris独立地选自Η、烷基、面代烷基、环烷基和面代环烷基；
[0010] Ris是Η、烷基、面代烷基、环烷基、径基烷基、烷氧基烷基或面代烷氧基烷基；
[0011] RU是Η、烷基、面代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、环烷氧基烷基、取代的 芳基或取代的杂芳基，其中取代的芳基和取代的杂芳基被R2i、R22和R23取代；
[0012] 或Ris和RU与它们所连接的氮一起形成取代的杂环烷基或取代的杂芳基，其中取 代的杂环烷基和取代的杂芳基被R2i、R22和R23取代；
[001引1?18心9、1?2<\护1、护哺1?23独立地选卽、面素、烷基、面代烷基、环烷基、烷氧基和面 代烷氧基；
[0014] η是0、1 或2;
[001 引 Ρ是0、1 或2;
[0016] 及其药用盐。
[0017] 本文中发明人描述醒固酬合酶的抑制剂，其具有保护使不受由绝对或相对过量的 醒固酬导致的器官/组织损害的潜能。高血压侵袭发达国家中约20%的成人人口。在60岁W 上的人群中，该百分比升高至高于60%。高血压患者显示升高的其他生理学上并发症的风 险，所述并发症包括卒中，屯、肌梗死，屯、房纤维性颤动，屯、力衰竭，外周血管病和肾损伤。肾 素血管紧张素醒固酬系统是运样一种途径，其已关联于高血压，（血)量和盐分平衡，并且新 近关联于在屯、力衰竭或肾病的晚期阶段直接贡献于末梢器官损害。ACE抑制剂和血管紧张 素受体阻断剂(ARB)被成功用于提高患者生命的持续时间和质量。运些药物没有产生最大 的保护。在较大数量的患者中，ACE和ARB导致所谓的醒固酬突破，即运样一种现象，其中醒 固酬水平在首先初始下降后，返回病理水平。已经显示不适宜地升高的醒固酬水平(设及盐 分摄入/水平）的有害结果可W通过用盐皮质激素受体括抗物的醒固酬阻断而最小化。预期 醒固酬合成的直接抑制提供甚至更好的保护，因为其还将减少醒固酬的非基因组影响。
[0018] 醒固酬对化/K输送的影响导致增加的钢和水的重吸收和肾脏中钟的分泌。总体上 运导致增加的血量和因而增加的血压。在其在调节肾钢重吸收中的作用W外，醒固酬可W 对肾脏，屯、脏和血管系统，特别是在"高钢"情况下施加有害影响。已经显示:在运种情况下， 醒固酬导致增加的氧化应激，其最终可能贡献于器官损害。醒固酬注入到危及肾的安全的 大鼠（通过高盐分处理或通过单侧肾切除术）中诱导对肾脏的广泛损伤，包括肾小球扩增， 足细胞损伤，间质性炎，肾小球膜细胞增殖和纤维化，其由蛋白尿反映。更特别地，醒固酬显 示为增加肾脏中粘附分子ICAM-1的表达。ICAM-1关键性包含于肾小球炎中。类似地，醒固酬 显示为增加炎性细胞因子如白细胞介素 IL-化和IL-6，MCP-1和骨桥蛋白的表达。在细胞水 平上，证明了在血管成纤维细胞中，醒固酬增加 I型胶原mRNA的表达，所述I型胶原mRNA是一 种纤维化的介质。醒固酬还刺激在大鼠肾小球膜细胞中的IV型胶原累积并诱导在平滑肌细 胞中的纤溶酶原激活物抑制剂-l(PAI-l)表达。总之，醒固酬已经作为肾损害中设及的关键 激素出现。醒固酬在介导屯、血管风险中起到同样重要的作用。
[0019] 存在W下的许多临床前证据:在各种临床前模型中MR-括抗物（螺内醋和依普利 酬)改善血压，屯、脏和肾功能。
[0020] 近来临床前研究凸显了 CYP11B2对屯、血管和肾发病率和死亡率的重要贡献。在慢 性肾病的大鼠模型（高血管紧张素 II暴露;高盐分和单肾切除术）中评价了CYP11B2抑制剂 FAD286和Μ財吉抗物螺内醋。血管紧张素 II和高盐分处理导致蛋白尿，氮血症，肾血管肥大， 肾小球损伤，增加的ΡΑΙ-1，和骨桥蛋白mRNA表达，W及肾小管间质性纤维化。运两种药物都 预防运些肾影响并减弱屯、脏和主动脉内侧肥大。用FAD286处理4周后，血浆醒固酬降低，而 螺内醋在处理的4和8周增加醒固酬。类似地，仅螺内醋而非FAD286在主动脉和屯、脏中升高 血管紧张素 II和盐分刺激的PAI-lmRNA表达。在其他研究中，CYP11B2抑制剂FAD286在具有 试验性屯、力衰竭的大鼠中改善血压和屯、血管功能和结构。在相同的研究中，FAD286显示为 改善肾脏功能和形态。
[0021 ]向患有原发性醒固酬症的患者给药口服活性的CYP11B2抑制剂，LCI699,导致W下 结论:其在患有原发性醒固酬症的患者中有效地抑制CYP11B2,导致显著更低的循环醒固酬 水平，并且其矫正低钟血症并溫和地降低血压。对糖皮质激素轴的影响与化合物的不良选 择性和皮质醇合成的潜在抑制一致。将运些数据一并考虑，支持CYP11B2抑制剂可W降低不 适宜地高的醒固酬水平的概念。获得相对于CYP11B1的良好选择性对于没有对ΗΡΑ轴的不期 望的副作用是重要的并将区别不同的CYP11B2抑制剂。
[0022] 根据式（I)的本发明的化合物是CYPB11B2的有效抑制剂，并且呈现提高的对 CYP11B2(与CYP11B1相比）的选择性W及提高的代谢稳定性。
[0023] 本发明的目的是式(I)化合物和它们的上述盐和醋W及它们作为治疗活性物质的 用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物、它们的药用盐或 醋的药物，所述化合物、盐或醋用于治疗或预防疾病的用途，特别是用于治疗或预防慢性肾 病，充血性屯、力衰竭，高血压，原发性醒固酬症和库欣综合征的用途，W及所述化合物、盐或 醋用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病，充血性屯、力衰竭，高血压，原 发性醒固酬症和库欣综合征。
[0024] 术语"烷氧基"表示式-0-R'的基团，其中R'是烷基。烷氧基的实例包括甲氧基，乙 氧基，正丙氧基，异丙氧基，正下氧基，异下氧基和叔下氧基。特别的烷氧基包括甲氧基。
[0025] 术语"烷氧基烷基"表示烷基，其中所述烷基的氨原子中的至少一个已被烷氧基替 代。示例性的烷氧基烷基包括甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，甲氧基丙 基，乙氧基丙基和异丙氧基甲基。特别的烷氧基烷基是甲氧基乙基。
[0026] 术语"烷基"表示1至12个碳原子的单价直链或支链饱和控基。在特别的实施方案 中，烷基具有1至7个碳原子，并且在更特别的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的实例包 括甲基，乙基，丙基和异丙基，正下基，异下基，仲下基，和。特别的烷基包括甲基，乙基和丙 基。
[0027] 术语"芳基"表示包含6至10个碳环原子的一价的芳族的碳环的单环的或二环的环 体系。芳基部分的实例包括苯基和糞基。特别的芳基是苯基。
[002引术语。氯堂'表示-C^N基团。
[0029] 术语"环烷氧基"表示式-0-R'的基团，其中R'是环烷基。环烷氧基的实例包括环丙 氧基，环下氧基，环戊氧基，环己氧基，环庚氧基和环辛氧基。特别的环烷氧基是环丙氧基。
[0030] 术语"环烷氧基烷基"表示烷基，其中所述烷基的氨原子中的至少一个已被环烧氧 基替代。环烷氧基烷基的实例包括环丙氧基甲基，环丙氧基乙基，环下氧基甲基，环下氧基 乙基，环戊氧基甲基，环戊氧基乙基，环己氧基甲基，环己氧基乙基，环庚氧基甲基，环庚氧 基乙基，环辛氧基甲基和环辛氧基乙基。
[0031] 术语"环烷基"表示3至10个环碳原子的一价饱和单环控基。在特别的实施方案中， 环烷基表示3至8个环碳原子的一价饱和单环控基。环烷基的实例有环丙基，环下基，环戊 基，环己基或环庚基。特别的环烷基是环丙基。
[0032] 术语"环烷基烷基"表示烷基，其中所述烷基的氨原子中的至少一个被环烷基替 代。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基，环丙基乙基，环丙基下基，环下基丙基，2-环丙基下 基，环戊基下基，环己基甲基，环己基乙基，二环[4.1.0]庚基甲基，二环[4.1.0]庚基乙基， 二环[2.2.2]辛基甲基，二环[2.2.2]辛基乙基，金刚烷基甲基和金刚烷基乙基。
[0033] 术语"面代烷氧基"表示烷氧基，其中所述烷氧基的氨原子中的至少一个被相同或 不同的面素原子替代。术语"全面代烷氧基"表示运样的烷氧基，其中所述烷氧基的所有氨 原子都已经被相同或不同的面素原子替代。面代烷氧基的实例包括氣甲氧基，二氣甲氧基， Ξ氣甲氧基，Ξ氣乙氧基，Ξ氣甲基乙氧基，Ξ氣二甲基乙氧基和五氣乙氧基。
[0034] 术语"面代烷氧基烷基"表示烷基，其中所述烷基的氨原子中的至少一个已被面代 烷氧基替代。面代烷氧基烷基的实例包括氣甲氧基甲基，二氣甲氧基甲基，Ξ氣甲氧基甲 基，氣乙氧基甲基，二氣乙氧基甲基，Ξ氣乙氧基甲基，氣甲氧基乙基，二氣甲氧基乙基，Ξ 氣甲氧基乙基，氣乙氧基乙基，二氣乙氧基乙基，Ξ氣乙氧基乙基，氣甲氧基丙基，二氣甲氧 基丙基，Ξ氣甲氧基丙基，氣乙氧基丙基，二氣乙氧基丙基和Ξ氣乙氧基丙基。
[0035] 术语"面代烷基"表示烷基，其中所述烷基的氨原子中的至少一个已被相同或不同 的面素原子替代。术语"全面代烷基"表示运样的烷基，其中所述烷基的所有氨原子都已经 被相同或不同的面素原子替代。面代烷基的实例包括氣甲基，二氣甲基，Ξ氣甲基，Ξ氣乙 基，二氣甲基乙基和五氣乙基。特别的面代烷基是二氣甲基。
[0036] 术语"面代环烷基"表示环烷基，其中所述环烷基的氨原子中的至少一个已被相同 或不同的面素原子(特别是氣原子)替代。面代环烷基的实例包括氣环丙基，二氣环丙基，氣 环下基和二氣环下基。
[0037] 术语"面素"和"面代"在本文中可互换地使用，并且表示氣，氯，漠，或舰。特别的面 素是氯和氣。特别的面素是氣。
[0038] 术语"杂芳基"表示5至12个环原子的一价芳族杂环单-或双环体系，所述5至12个 环原子包含1，2,3或4个选自N，0和S的杂原子，剩余环原子是碳。杂芳基的实例包括化咯基， 巧喃基，嚷吩基，咪挫基，囉挫基，嚷挫基，立挫基，囉二挫基，嚷二挫基，四挫基，化晚基，邮 嗦基，邮挫基，惦嗦基，喀晚基，立嗦基，氮杂草甚，二氮杂葦基，异囉挫基，苯并巧喃基，异 嚷挫基，苯并嚷吩基，吗I噪基，异吗I噪基，异苯并巧喃基，苯并咪挫基，苯并囉挫基，苯并异 [醒挫基，苯并嚷挫基，苯并异嚷挫基，苯并[盤二挫基，苯并嚷二挫基，苯并Ξ挫基，嚷岭基， 哇嘟基，异哇嘟基，哇挫嘟基和哇喔嘟基。特别的杂芳基是异【麗挫基和化挫基。
[0039] 术语"杂环烷基"表示4至9个环原子的一价饱和或部分不饱和的单环或二环环体 系，其包含1、2或3个选自N、0和S的环杂原子，剩下的环原子是碳。二环是指由具有两个共有 的环原子的两个环组成，即将两个环分开的桥是单键或一个或两个环原子的链。单环饱和 杂环烷基的实例有4，5-二氨-I麗挫基，氧杂环下基，氮杂环下基，化咯烷基，2-氧代-化咯烧- 3-基，四氨巧喃基，四氨-嚷吩基，化挫烷基，咪挫烷基，囉挫烷基，异囉挫烷基，嚷挫烷基， 赃晚基，四氨化喃基，四氨硫代化喃基，赃嗦基，吗嘟基，硫代吗嘟基，1，1-二氧代-硫代吗 嘟-4-基，氮杂环庚基，二氮杂环庚基，高赃嗦基，或氧杂氮杂环庚基。二环饱和杂环烷基的 实例有8-氮杂-二环[3.2.1]辛基，奎宁环基，8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基，9-氮杂-二 环[3.3.1]壬基，3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1 ]壬基，或3-硫杂-9-氮杂-二环[3.3.1 ]壬基。 部分不饱和的杂环烷基的实例有二氨巧喃基，咪挫嘟基，二氨-[嚷挫基，四氨-化晚基，或二 氨化喃基。杂环烷基的另外的特别的实例是赃晚基和吗嘟基。
[0040] 术语"径基"表示-OH基团。
[0041] 术语"径基烷基"表示烷基，其中所述烷基的氨原子中的至少一个已被径基替代。 径基烷基的实例包括径基甲基，径基乙基，径基丙基，径基甲基丙基和二径基丙基。
[0042] 术语"硝基"表示-N02基团。
[0043] 术语"药用盐"是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，它们不是 生物学上或其他方面不适宜的。所述盐用无机酸如盐酸、氨漠酸、硫酸、硝酸、憐酸等，特别 是盐酸，W及有机酸如乙酸、丙酸、径基乙酸、丙酬酸、草酸、马来酸、丙二酸、班巧酸、富马 酸、酒石酸、巧樣酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲横酸、乙横酸、对甲苯横酸、水杨酸、N-乙酷 基半脫氨酸等形成。此外，运些盐可W通过无机碱或有机碱向游离酸的加入制备。得自无机 碱的盐包括，但是不限于，钢、钟、裡、锭、巧、儀盐等。得自有机碱的盐包括，但是不限于W下 物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树 月旨，如异丙胺、Ξ甲胺、二乙胺、Ξ乙胺、Ξ丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基赃晚、赃晚、 聚亚胺树脂等。式(I)化合物的特别药用盐是盐酸盐、甲横酸盐和巧樣酸盐。
[0044] "药用醋"表示通式（I)的化合物可W在官能团处衍生化W提供衍生物，其能够体 内转化回母体化合物。运种化合物的实例包括生理上可接受的和易代谢的醋衍生物，如甲 氧基甲醋，甲硫基甲醋和新戊酷基氧基甲醋。此外，类似于易代谢的醋的、能够在体内产生 通式（I)母体化合物的、通式（I)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本发明的范围 内。
[0045] 术语"保护基"（PG)表示运样的基团：在合成化学中与之常规相关的含义中，选择 性地封闭多官能化合物中的反应性位点，使得化学反应可W在另一未保护的反应性位点选 择性进行。保护基可W在适当的时点除去。示例性的保护基为氨基-保护基，簇基-保护基或 径基-保护基。特别的保护基是叔下氧基幾基（Boc)，节氧基幾基（饥Z)，巧基甲氧基幾基 (Fmoc)和苄基(化）。再特别的保护基是叔下氧基幾基(Boc)和巧基甲氧基幾基(Fmoc)。更特 别的保护基是叔下氧基幾基(Boc)。
[0046] 缩写uM表示微摩尔浓度并等同于标记μΜ。
[0047] 本发明化合物还可W在构成该化合物的原子中的一个或多个处含有非天然比例 的原子同位素。例如，本发明还包括本发明的同位素标记的变体，其与本文中所述的那些相 同，但事实在于一个或多个原子被其原子质量或质量数与对于该原子通常在自然中发现的 主要原子质量或质量数不同的原子代替。所说明的任何特别的原子或元素的所有同位素均 预期在本发明化合物及其用途的范围内。可W结合于本发明化合物中的示例性同位素包括 氨，碳，氮，氧，憐，硫，氣，氯和舰的同位素，如2ηΓ护），3η(叩'），iic，i 3c，i4c，i3n，i5n，i5o，"o ，18〇,3申，3中，355，1中，36化1 23巧日1251。本发明的某些同位素标记的化合物(例如，用咱或14巧示 记的那些）可用于化合物和/或底物组织分布测试。氣化(?)和碳-14(1?)同位素由于其易 于制备和检测而有用。用较重同位素如気（即，2h)的进一步取代可W获得某些治疗上的优 点，其产生自更大的代谢稳定性(例如，增加的体内