用于制备苯并异噻唑啉酮的方法
【专利说明】用于制备苯并异喔性嘟酬的方法
[0001] 本发明设及用于制备苯并异嚷挫嘟的方法。更特别地，本发明设及用于制备N-取 代的-l,2-苯并异嚷挫嘟-3-酬（N-substi1:uted-l,2-benzisothiazolin-3-one)的方法。例 如2-甲基-1，2-苯并异嚷挫嘟-3-酬(CAS号为2527-66-4，有时称为MeBIT)和2-下基-1，2-苯 并异嚷挫嘟-3-酬(CAS号为4299-07-4,有时称为BuBIT)运样的物质具有生物杀伤特性或杀 真菌特性。
[0002] 运样的物质具有式1所示的结构
[0003]
[0004] 其中，R为直链或支链烷基或苄基。
[0005] Sul化r Reports(2002,第23卷，第3期，第279-319页）记载了运样的物质的几种合 成途径。
[0006] CN102807532记载了通过形成BIT(其中，式1中的R为H)的钢盐或钟盐、然后使该盐 与漠下烧反应来生产BuBIT。运种方法存在的问题在于进行N-烷基化时的选择性不好。
[0007] US4871754记载了 1,2-苯并异嚷挫嘟-3-酬的裡盐作为生物杀伤剂的用途。
[000引现在已经惊奇地发现，N-取代的1,2-苯并嚷挫嘟-3-酬可W通过使BIT(其中，式1 中的R为Li)的裡盐与烷基化试剂或苄基化试剂反应高选择性地制备。
[0009] 根据本发明，提供一种制备N-取代的1,2-苯并异嚷挫嘟-3-酬的方法，所述方法包 括使1,2-苯并异嚷挫嘟-3-酬的裡盐与式R-X的化合物反应，其中R为Ci-Cs直链或支链烷基 或苄基，X为良好的离去基团。在实施方式中，X选自由(：1、8'、1、5〇316、^氣甲横酸醋基 (triflate)、甲横酷基、甲苯横酷基、苯横酷基和可W被一个或多个F原子取代的横酸醋基 (sulfonate)组成的组。优选地，R为甲基或正下基。R-X可W选自由Mel (舰代甲烧）、Me2S〇4 (硫酸二甲醋）和n-Bu化(漠代正下烧)组成的组。优选地，所述方法在选自由二甲基甲酯胺、 四氨巧喃、下酬、乙腊和丙酬组成的组的溶剂的存在下进行。所述1,2-苯并异嚷挫嘟-3-酬 的裡盐通过使氨氧化裡、1，2-苯并异嚷挫嘟-3-酬和极性液体(例如，乙醇、甲醇、丙酬、下 酬、异丙醇、水及它们的混合物，优选工业甲基化酒精)浆料化来制备。
[0010] BIT的裡盐例如从US4871754是已知的。然而，它可W通过使BIT与略微摩尔过量 (例如1~1.05摩尔/摩尔）的氨氧化裡浆料化来制备。可W使用单水氨氧化裡或无水氨氧化 裡。通常，基于经济原因，单水氨氧化裡是优选的。浆料化可W在乙醇（纯乙醇或含水乙醇） 中进行，例如可W使用工业甲基化酒精"IMS"。基于成本原因，IMS通常是优选的。乙醇的使 用并不是关键，其他物质例如甲醇、丙酬、下酬和异丙醇可W单独使用，特别是在使用单水 合物的情况下，或者在水的存在下使用。也可W使用运些物质的混合物。通常，浆料化在高 溫(例如回流)下进行1至2小时。之后，使浆料冷却、过滤并干燥。
[0011] 然而，然后，使制备的BIT的裡盐与适当的烷基化试剂或苄基化试剂反应。该适当 的烷基化试剂或苄基化试剂将根据对于制备所希望的N-取代的1，2-苯并嚷挫嘟-3-酬来选 择。虽然特别优选的是甲基和正下基，但是也可w制备其他烷基，例如，诸如乙基、丙基、异 下基和戊基W及2-乙基己基等Ci-Cs直链或支链烷基。也可W制备任选地被1个或多个烷基 (例如，诸如甲基、乙基、丙基、下基、异下基和戊基等Ci-Cs直链或支链烷基)取代的苄基。
[0012] 可W使用大量亲电子烷基化试剂中的任何一种。例如，对于甲基取代的物质，可W 使用硫酸二甲醋或舰代甲烧。尽管能够使用更强的甲基化试剂，例如Ξ氣甲横酸甲醋或氣 横酸甲醋，但是鉴于运些物质的费用更高和毒性更大，通常并不优先使用它们。对于下基取 代的物质，优选使用漠代正下烧。
[0013] 本领域技术人员在设计合适的烷基化试剂或苄基化试剂时不会有任何困难。通 常，它们会是烷基硫酸醋或苄基硫酸醋、面化物(特别是漠化物或舰化物）W及可W任选地 用1、2或3个氣原子氣化的横酸醋，甲横酸醋(1116371曰163)、苯横酸醋化6371曰163)和甲苯横 酸醋（tosylates)。
[0014] 通常，使用化学计量的量或略微摩尔过量(例如，1~1.1摩尔/摩尔）的裡盐的烷基 化试剂。
[0015] 虽然反应优选在质子惰性的极性溶剂中进行，但是运不是关键。合适的质子惰性 的极性溶剂的实例包括二甲基甲酯胺、乙腊、四氨巧喃、下酬、丙酬及它们的混合物。通常， 该反应在室溫至高溫例如回流下进行。反应所花的确切时间取决于许多因素，包括溫度和 烷基化试剂的性质。本领域技术人员在例如凭经验或通过公知的分析技术(例如光谱学和 色谱法)监测反应来设计合适的反应条件时不会有任何困难。在反应充分进行后，可W通过 例如过滤、蒸发任何溶剂W及蒸馈来分离产物。如果优选，该物质可W通过用适当的酸(例 如盐酸)处理来转化为盐(例如盐酸盐）。
[0016] 现在将参照下面的实施例、制备实施例和比较实施例来描述本发明的实施方式。
[0017] 在每种情况下，参照真实样品通过HPLC来确定纯度和选择性。册LC使得能够确定 对于每种物质的相对UV响应因子。
[001引制备实施例1
[0019] 1,2-苯并异嚷挫嘟-3-酬裡盐的制备
[0020] 向1，2-苯并异嚷挫嘟-3-酬糊状物(85 %重量/重量，lOOg，0.56mol)在350ml工业 甲基化酒精中的悬浮液中分批添加单水氨氧化裡(24.3邑，0.58111〇1)。将该稠浆加热至80°(：， 保持1.5小时，并使其冷却。将所得到的白色固体滤出，用2-下酬（50ml)清洗，通过抽吸干 燥，然后在7(TC下烘干。使滤液升溫W浓缩至其原体积的大约75%，然后使其在冰浴中冷却 W使产物进一步析出，将析出的产物滤出，得到第二批产物。将两批产物合并，得到纯度大 于99%的62.6g(71.2% )的1，2-苯并异嚷挫嘟-3-酬裡盐。
[0021] 制备实施例2
[0022] 1,2-苯并异嚷挫嘟-3-酬钢盐的制备
[0023] 向50°C的1,2-苯并异嚷挫嘟-3-酬糊状物（85%重量/重量，100g，0.56mol)在 300ml工业甲基化酒精中的经揽拌的悬浮液中滴加氨氧化钢溶液(50 %重量/重量，57 . Og， 0.59mol)。将所得到的溶液浓缩至其原体积的大约75%，直到该溶液显示轻微混浊。使该混 合物冷却，用丙酬(200ml)稀释，并将固体滤出。将该固体用2 X 50ml的丙酬清洗，通过抽吸 干燥，然后在80°C下烘干。浓缩剩余滤液，分离出第二批晶体，将该晶体在100ml丙酬中浆料 化，并按如上进行分离。将运两批晶体合并，得到纯度大于99%的91.2g(92%)的1,2-苯并 异嚷挫嘟-3-酬钢盐。
[0024] 实施例1
[0025]