一种氯苯达诺药物中间体邻氯苯甲酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种氯苯达诺药物中间体邻氯苯甲酸的合成方法
【背景技术】
[0002] 氯苯达诺药物除有中枢性镇咳作用外，还有抗组织胺作用和阿托品样作用，能减 轻支气管痉挛和粘膜充血性水肿。适用于呼吸道急性感染引起的干咳或阵咳，常与祛痰药 合用。为非成瘾性中枢镇咳药，同时兼有抗组胺作用、阿托品解痉作用和微弱的局麻作用。 其镇咳作用比可待因弱，不抑制呼吸，不引起便秘，能减轻支气管痉挛和黏膜充血性水肿， 减少气管分泌物。口服后30min起效，2h达峰值，镇咳作用维持3~8h。不宜单独用于多痰患 者，对于多痰患者，应与祛痰药联合使用。邻氯苯甲酸作为氯苯达诺药物中间体，其合成方 法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种氯苯达诺药物中间体邻氯苯甲酸的合成方法，包括如 下步骤：
[0004] (i)在反应瓶中加入200ml水溶液和一定量的浓盐酸，用搅拌器搅拌溶液，分批次 加入一定量的邻氨基苯甲酸使其溶解，冷却至6-10°C，加入一定量的亚硝酸钠溶液，保持 反应温度在8-15°C，加完后继续反应25-35min，以碘化钾试纸测定反应终点，生成重氮盐 (3)备用；
[0005] (i i)在烧杯中加入210-300ml的水溶液，加入一定量的硫酸盐、氯化物，亚硫酸盐 以及盐酸，配置成亚硫酸盐溶液，在搅拌的情况下分批次加入步骤（i)制备的重氮盐(3)溶 液，充分搅拌后放置1 一1.5h，过滤、用溶剂洗涤、干燥得邻氯苯甲酸(1);
[0006] 其中，步骤(i)中所述的水溶液和浓盐酸的体积比1:1一1.6,分批次加入一定量的 邻氨基苯甲酸的次数为5-8次，加入一定量的亚硝酸钠溶液的质量分数为30%-60%;步 骤(i i)中所述的硫酸盐和氯化物的摩尔比为1:1一1.6，所述的硫酸盐和亚硫酸盐的摩尔比 为1:1一1.5,所述的水溶液和盐酸的体积比为1:1一1.7,所述的硫酸盐为硫酸铝、硫酸镁、 硫酸钾中的任意一种，所述的氯化物为氯化钾、氯化镁、氯化铁中的任意一种，所述的亚硫 酸盐为亚硫酸钾、亚硫酸铜、亚硫酸铁中的任意一种，所述的用溶剂洗涤所用的洗涤溶剂为 甲醚、丙酮、甲醇中的任意一种。
[0007] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0008]
[0009]本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0010]下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0011] -种氯苯达诺药物中间体邻氯苯甲酸的合成方法
[0012] 实例 1:
[0013] 在反应瓶中加入200ml水溶液和230ml浓盐酸，用搅拌器搅拌溶液，分5次加入一定 量的邻氨基苯甲酸使其溶解，冷却至6°C，加入质量分数为30%的亚硝酸钠溶液，保持反应 温度在8°C，加完后继续反应25min，以碘化钾试纸测定反应终点，生成重氮盐(3)备用;在烧 杯中加入210ml的水溶液，加入0.5mo 1的硫酸错、0.5mol的氯化钾，0.5mol的亚硫酸铜以及 230ml盐酸，配置成亚硫酸铝溶液，在搅拌的情况下分批次加入步骤(i)制备的重氮盐(3)溶 液，充分搅拌后放置1 一 1.5h，过滤、用甲醚溶剂洗涤、干燥得邻氯苯甲酸（1)59.66g，产率 76% 〇
[0014] 实例2:
[0015] 在反应瓶中加入200ml水溶液和240ml浓盐酸，用搅拌器搅拌溶液，分6次加入一定 量的邻氨基苯甲酸使其溶解，冷却至6°C，加入质量分数为30%的亚硝酸钠溶液，保持反应 温度在8°C，加完后继续反应25min，以碘化钾试纸测定反应终点，生成重氮盐(3)备用;在烧 杯中加入210ml的水溶液，加入0.5mo 1的硫酸错、0.5mol的氯化钾，0.5mol的亚硫酸铜以及 240ml盐酸，配置成亚硫酸铝溶液，在搅拌的情况下分批次加入步骤(i)制备的重氮盐(3)溶 液，充分搅拌后放置1 一 1.5h，过滤、用甲醚溶剂洗涤、干燥得邻氯苯甲酸（1)63.59g，产率 81%〇
[0016]实例3:
[0017] 在反应瓶中加入200ml水溶液和250ml浓盐酸，用搅拌器搅拌溶液，分7次加入一定 量的邻氨基苯甲酸使其溶解，冷却至6°C，加入质量分数为60%的亚硝酸钠溶液，保持反应 温度在8°C，加完后继续反应25min，以碘化钾试纸测定反应终点，生成重氮盐(3)备用;在烧 杯中加入210ml的水溶液，加入0.5mo 1的硫酸错、0.5mol的氯化钾，0.5mol的亚硫酸铜以及 240ml盐酸，配置成亚硫酸铝溶液，在搅拌的情况下分批次加入步骤(i)制备的重氮盐(3)溶 液，充分搅拌后放置1 一 1.5h，过滤、用丙酮溶剂洗涤、干燥得邻氯苯甲酸（1)65.94g，产率 84% 〇
【主权项】
1. 一种氯苯达诺药物中间体邻氯苯甲酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (i) 在反应瓶中加入200ml水溶液和一定量的浓盐酸，用搅拌器搅拌溶液，分批次加入 一定量的邻氨基苯甲酸使其溶解，冷却至6-10°C，加入一定量的亚硝酸钠溶液，保持反应 温度在8-15°C，加完后继续反应25-35min，以碘化钾试纸测定反应终点，生成重氮盐(3) 备用； (ii) 在烧杯中加入210-300ml的水溶液，加入一定量的硫酸盐、氯化物，亚硫酸盐以及 盐酸，配置成亚硫酸盐溶液，在搅拌的情况下分批次加入步骤(i)制备的重氮盐(3)溶液，充 分搅拌后放置1 一 1.5h，过滤、用溶剂洗涤、干燥得邻氯苯甲酸（1);其中，步骤（i)中所述的 水溶液和浓盐酸的体积比1:1一1.6,分批次加入一定量的邻氨基苯甲酸的次数为5-8次。2. 根据权利要求1所述一种氯苯达诺药物中间体邻氯苯甲酸的合成方法，其特征在于， 步骤(i)中所述的亚硝酸钠溶液的质量分数为30%-60%。3. 根据权利要求1所述一种氯苯达诺药物中间体邻氯苯甲酸的合成方法，其特征在于， 步骤(ii)中所述的硫酸盐和氯化物的摩尔比为1:1 一1.6,步骤(ii)中所述的硫酸盐和亚硫 酸盐的摩尔比为1:1一1.5，步骤(ii)中所述的水溶液和盐酸的体积比为1:1一1.7。4. 根据权利要求1所述一种氯苯达诺药物中间体邻氯苯甲酸的合成方法，其特征在于， 步骤(ii)中所述的硫酸盐为硫酸铝、硫酸镁、硫酸钾中的任意一种，步骤(i i)中所述的氯化 物为氯化钾、氯化镁、氯化铁中的任意一种。5. 根据权利要求1所述一种氯苯达诺药物中间体邻氯苯甲酸的合成方法，其特征在于， 步骤(ii)中所述的亚硫酸盐为亚硫酸钾、亚硫酸铜、亚硫酸铁中的任意一种，步骤(ii)中所 述的用溶剂洗涤所用的洗涤溶剂为甲醚、丙酮、甲醇中的任意一种。
【专利摘要】一种氯苯达诺药物中间体邻氯苯甲酸的合成方法，包括如下步骤：在反应瓶中加入200ml水溶液和一定量的浓盐酸，用搅拌器搅拌溶液，分批次加入一定量的邻氨基苯甲酸使其溶解，冷却至6—10℃，加入一定量的亚硝酸钠溶液，保持反应温度在8—15℃，加完后继续反应25—35min,以碘化钾试纸测定反应终点，生成重氮盐备用；在烧杯中加入210—300ml的水溶液，加入一定量的硫酸盐、氯化物，亚硫酸盐以及盐酸，配置成亚硫酸盐溶液，在搅拌的情况下分批次加入步骤(i)制备的重氮盐溶液，充分搅拌后放置1—1.5h,过滤、用溶剂洗涤、干燥得邻氯苯甲酸。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C51/363, C07C63/70
【公开号】CN105601497
【申请号】CN201510977412
【发明人】彭响亮
【申请人】成都中恒华铁科技有限公司
【公开日】2016年5月25日
【申请日】2015年12月23日