具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于多异氰酸酯技术领域，具体涉及一种具有活性基团的刺激敏感多功能 多异氰酸酯。
【背景技术】
[0002] 具有刺激敏感能力的高分子材料是一种新型的智能材料，其能够感知周围环境的 变化并做出响应，相比普通功能材料来说具有反馈、仿生和信息传递等独特功能。当外界温 度、压力、pH、电磁场、光和氧化还原电势等环境发生变化时，这类聚合物的分子结构、相行 为、组装行为、力学性能等性质会随之发生变化，因而在生物传感器、组织工程、人造肌肉、 药物和基因传输等领域有着广阔的应用前景。特别在药物缓释和控释领域，由于病灶部位 的微环境与正常组织有显著差异，刺激敏感高分子药物载体能响应生物体内复杂的内环境 和病灶信号，实现药物在特定时间和空间的释放，从而改善药物疗效，降低毒副作用。
[0003] 除了响应环境刺激外，智能高分子材料还应根据应用领域的不同而具备更多的功 能性，以满足现代工业和医学领域发展对材料的要求。例如，应用于海洋设施、工业水冷系 统和食品加工设备等潮湿环境的聚合物制品表面需要具有一定的防污、抗菌、自清洁等性 能;作为植入材料使用的医用高分子要求具备良好的组织相容性、血液相容性、低蛋白吸附 和血小板黏附等性能；用作基因和药物传输的聚合物载体需要具有长循环、靶向、细胞内在 化和药物控释等性能（Z · Cheng，et al.，Science ,2012,338,903-910;V.P. Torch il in， Advanced Drug Delivery Reviews，2012,64,302-315)。这些多功能性的实现往往需要利 用一定的化学手段对材料的本体或表面进行功能化修饰。然而，传统的聚合物材料普遍缺 乏活性反应位点，难以进行改性或引入功能基团。
[0004] 聚氨酯和聚脲作为一类经典的嵌段聚合物，由于其优良的力学性能、良好的生物 相容性和优异的分子可裁剪性而被广泛应用于工业领域和生物医学领域。它们可作为泡沫 塑料、弹性体、胶粘剂、涂料等具体形式应用于包装、建筑、汽车、国防和航空等各个方面，也 可作为植入材料用于心脏起搏器、人工血管、介入导管等医疗领域。此外，生物可降解的聚 氨酯/聚脲还可应用于可吸收的外科手术缝合线、植入体、骨钉、骨板、药物缓释和控释系 统、组织工程与人工器官等方面。然而，具有刺激敏感性能的多功能聚氨酯和聚脲最近几年 才开始引起学术界的关注(M.Ding，et al ·，Soft Matter ,2012,8,5414-5428)。如Zhou等在 聚己内酯二元醇(PCL)中引入pH敏感的腙键，并将其作为软段合成了pH敏感的可降解聚氨 酯（L.Zhou,et al ·，Macromolecules,2011,44,857-864) ;Paramonov和Huang等分别米用含 有缩酮键的二胺和缩醛键的二醇合成了系列pH敏感的聚脲和聚氨酯（S. E. Paramonov, et al.,Bioconjugate Chemistry,2008,19,911-919；F.Huang,et al·,Biomacromolecules, 2015，16，2228-2236) Aing等采用含有氧化还原敏感的二硫二乙醇作为扩链剂，并采用含 腙键的聚乙二醇(PEG)作为软段，合成了多重刺激敏感多功能聚氨酯材料(CN102335435A)， 该材料所制备的多功能药物载体能够将化疗药物准确安全地输送到肿瘤部位，从而在体内 外实现良好的抗肿瘤效果（M. Ding，et al ·，Advanced Materials，2012，24，3639-3645 ; M.Ding，et al.，ACS Nano, 2013,7,1918-1928) Jong 等合成一种含有二硫键和炔基的多功 能扩链剂，并以此为原料制备了主链含有二硫键，侧链含有活性基团的可点击聚氨酯 (N. Song,et al ·，Biomacromolecules，2013，14,4407-4419)。但这些研究都是通过设计和 合成具有不同功能的扩链剂或软段来实现聚合物的多功能化，不仅合成过程较为繁琐，而 且所得到的聚合物通常为复杂的多嵌段结构，这对高分子结构的精确控制以及聚合物制品 在工业上和临床上的审批和应用带来较大的挑战。
[0005] 众所周知，多异氰酸酯是合成聚氨酯和聚脲的重要原料之一，其发展历程对整个 聚氨酯工业的进程产生了深远的影响。在生物医学领域，早期的医用聚氨酯材料主要采用 芳香族多异氰酸酯，其形成的硬段在体内降解会产生致癌和致畸变产物，因而聚氨酯材料 长期以来只能作为惰性植入材料用于心脏起搏器、人工血管、介入导管等领域。后来脂肪族 多异氰酸酯的出现使得生物可降解聚氨酯材料逐渐受到重视，各国的科学家们因此开发了 一系列基于可降解聚酯软段和脂肪族多异氰酸酯的可降解聚氨酯，并探索其作为组织工程 支架、水凝胶和基因载体领域的应用潜力(乂. 11丄〇11，6七31.，8丨〇111&七64&18,2008,29,2164-2172；X.J.Loh,et al.,Biomaterials,2008,29,3185-3194；X.J.Loh,et al., Biomaterials,2007,28,4113-4123；J.D.Fromstein,et al.,Journal of Biomaterials Science,Polymer Edition, 2002,13,391-406)。但是迄今为止还没有关于刺激敏感型的多 功能多异氰酸酯的报道。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是针对已有技术存在的问题，提供一种具有活性基团的刺激敏感多 功能多异氰酸酯。
[0007] 本发明提供的具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯，其结构通式如下：
[0008]
[0009]式中A为刺激敏感基团；RjPR2为碳原子数1~20的含有或不含有活性基团的化合 物基团，RdPR2可以相同或不同，但二者至少有一个含有活性基团。
[0010] 以上多异氰酸酯中所述的刺激敏感基团A为亚硫基、亚硒基、亚二硫基、亚二硒基、 亚缩醛基、亚缩酮基、亚酮缩硫醇基、亚腙基、亚苯甲酰亚胺基、亚肟基、亚原酸酯基、亚邻硝 基苯基或亚偶氮苯基中的任一种，优选亚二硫基、亚二硒基、亚原酸酯基、亚邻硝基苯基或 亚偶氣苯基。
[0011] 以上多异氰酸酯的结构通式中心和办优选碳原子数4~19的含有或不含有活性基 团的化合物基团中的任一种。
[0012] 以上多异氰酸酯的结构通式中心和此所含的活性基团为酯基、叠氮基、炔基、烯基、 卤代烃基、亚硫基、叔胺基和异氰酸酯基中的至少一种，优选酯基、叠氮基和炔基。当活性基 团为亚硫基时，该基团位于多异氰酸酯分子的侧链上。
[0013] 以上多异氰酸酯中，当活性基团为烯基或炔基时，刺激敏感基团A为亚硫基、亚硒 基、亚二硫基、亚二硒基、亚酮缩硫醇基、亚腙基、亚苯甲酰亚胺基、亚肟基、亚原酸酯基、亚 邻硝基苯基或亚偶氮苯基中的任一种，优选亚二硫基、亚二硒基、亚原酸酯基、亚邻硝基苯 基或亚偶氣苯基。
[0014] 制备本发明所提供的具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯的示例性方法， 该方法是在一定反应温度下，将含有亚硫基、亚硒基、亚二硫基、亚二硒基、亚缩醛基、亚缩 酮基、亚酮缩硫醇基、亚腙基、亚苯甲酰亚胺基、亚肟基、亚原酸酯基、亚邻硝基苯基或亚偶 氣苯基中任一种刺激敏感基团和含有醋基、置氣基、炔基、烯基、卤代经基、亚硫基和叔胺基 中至少一种活性基团的多元胺与光气、双光气或三光气在溶剂中进行反应来制备多异氰酸 酯。
[0015] 以上方法中所述含有亚硫基、亚硒基、亚二硫基、亚二硒基、亚缩醛基、亚缩酮基、 亚酮缩硫醇基、亚腙基、亚苯甲酰亚胺基、亚肟基、亚原酸酯基、亚邻硝基苯基和亚偶氮苯基 中任一种刺激敏感基团和含有醋基、置氣基、炔基、烯基、卤代经基、亚硫基和叔胺基中至少 一种活性基团的多元胺与光气、双光气或三光气的摩尔比0.1~1.5;所述溶剂为二氯甲烷、 氯仿、苯、甲苯、乙酸乙酯、吡啶和无机碱水溶液中的至少一种，其中无机碱优选碳酸氢钠、 碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钾;所述反应温度为_20°C~回流温度，反应时间至少10分钟。
[0016] 需要指出的是上述制备具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯的方法只用 于对本发明进行示例性说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。该领域的普通专业人 员利用