6-氯-n-(4-(6-氯烟酰胺)苄基)烟酰胺及其制备和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种芳酰胺类化合物一一6-氯-N-(4-(6-氯烟酰胺)苄基)烟酰胺及其 制备和应用，尤其是在制备单胺氧化酶抑制剂中的应用。 (二)
【背景技术】
[0002] 帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一种常见的神经系统变性疾病和运动障 碍慢性疾病，常合并有行为或心理的异常，严重影响患者的生活质量（Dauer W， Przedborski S,Parkinson's disease:mechanisms and models.Neuron,2003,39(6): 889-909.)。每年4月11日是世界卫生组织确定的世界帕金森病日。当前全球有一半以上的 帕金森病人在中国，总数超过200万。我国60岁以上的老年人发病率超过1 %，但从近年来发 病及就诊的患者年龄来看，正呈现低龄化趋势，"青少年型帕金森病"患者占总人数的10%。 抑郁症是一种常见的精神病理状态或综合征，其程度可以从轻度的忧伤到重度的绝望、自 杀企图等;其引发的主要原因是中枢去甲肾上腺素和5-羟色胺、多巴胺这些特定的神经递 质的水平过低及其受体功能低下。它有发病率高和发病年龄广泛的特点，给人们的工作和 生活造成了严重的影响。
[0003] 单胺氧化酶抑制剂是临床上用于治疗多种疾病的一类药物:其中单胺氧化酶A抑 制剂主要用于治疗抑郁症，而单胺氧化酶B抑制剂主要用于治疗帕金森病。单胺氧化酶抑制 剂可分为可逆性和不可逆性抑制剂，像早期的不可逆性抑制剂闷可乐、苯乙肼这些药物有 很强的副作用。因此，寻求抑制性强、选择性高、毒副作用小的单胺氧化酶抑制剂已成为该 领域的热点问题。
[0004] 单胺氧化酶(Monoamine oxidase，MA0，EC1.4.3.4)全名为单胺氧化还原酶，它在 大脑和周围神经组织中催化一些生物体产生的胺，氧化脱氨产生过氧化氢。根据底物选择 性和对抑制剂的灵敏度，单胺氧化酶被分为A和B两种。单胺氧化酶A对底物血清素(52HT)、 去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)具有高亲和性;而单胺氧化酶B则对苯乙基胺(PEA)和苯甲 胺具有高亲和性。研究表明它与人的多种行为和疾病有关，如抑郁症、帕金森氏综合症等 (Brunner H G，Nelen M，Breakefield X 0，et al.Abnormal behavior associated with a point mutation in the structural gene for monoamine oxidase A.Science,1993, 262(5133):578-580)〇
[0005] 本发明设计与合成了一种芳酰胺化合物，经生物活性检测发现它具有极好的单胺 氧化酶抑制活性，是一种高活性的单胺氧化酶抑制剂。 (三)
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种具有极好的单胺氧化酶抑制活性的芳酰胺类化合物及 其制备方法和在制备单胺氧化酶抑制剂中的应用。
[0007] 为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
[0008] 本发明提供了 6-氯-N-(4-(6-氯烟酰胺)苄基)烟酰胺，其结构如式（I)所示：
[0009]
(Do
[0010] 本发明提供了一种制备所述的6-氯-N-(4-(6-氯烟酰胺)苄基)烟酰胺（I)的方法， 所述方法包括:使过量的化合物（II)和化合物（III)在Ru/c催化剂作用下进行反应，制得6- 氯-N-(4-(6-氯烟酰胺)苄基)烟酰胺(I);反应式如下所示：
[0ηι11
[0012] 进一步，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选为邻二氯苯或硝基苯。
[0013] 进一步，反应温度在25-175°C之间，反应时间为25-40小时。
[0014] 更进一步，所述反应先在25~40°C反应3~5小时，然后升温至155~175°C反应20 ~30小时。
[0015] 进一步，化合物(II)与化合物(III)的投料摩尔比不超过4。
[0016] 进一步，Ru/C催化剂中Ru的质量百分含量为1~10%，其质量用量为每5mmol化合 物(ΠΙ)使用 0.05 ~0.60g。
[0017]本发明所述的6-氯-N-(4-(6-氯烟酰胺）苄基)烟酰胺（I)具有极好的单胺氧化酶 (ΜΑ0-Α和ΒΜΑ0-Β)抑制活性，故可用于制备单胺氧化酶抑制剂。
[0018]与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
[0019] 1、提供了一种利用氰化合物一步(一锅)合成两个酰胺的双酰胺类化合物的合成 方法;大大节省了合成步骤与成本，具有极好的应用前景。
[0020] 2、提供了一种具有极好的的单胺氧化酶抑制活性的芳酰胺类化合物（I)一一6-氯-N-(4-(6-氯烟酰胺)苄基)烟酰胺。 (四）【具体实施方式】
[0021] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于 此：
[0022] 本发明实施例中使用的Ru/C购自沈阳展宇科技开发有限公司，型号为REASB，其中 Ru质量百分含量分别为1 % (g/g)，5% (g/g)，10% (g/g)。
[0023] 实施例1 6-氯-N-(4-(6-氯烟酰胺)苄基)烟酰胺（I)的合成
[0024]
[0025] 将3.058(20111111〇1)化合物（11)、0.498(5111111〇1)化合物（111)、0.28 1?11/(：催化剂（1?11 含量为5%(g/g))，和30mL邻二氯苯加入到反应瓶中，30°C下敞口搅拌反应5小时，升温170 °C反应25小时，TLC监测反应，待反应完全，将反应液过滤，滤渣用二氯甲烷洗涤两次，合并 滤液，干燥，层析柱分离，制得6-氯-N-(4-(6-氯烟酰胺)苄基)烟酰胺（I)1.8g收率68%，6_ 氯-N-(4-(6-氯烟酰胺)苄基)烟酰胺(I)的表征数据如下：
[0026] 4 Mffi(600MHz，CDCl3)S8.64(s，lH)，8.45(d，J = 8.4Hz，lH)，7.81(d，J = 8.4Hz， 1H) ,7.71-7.70(m,lH) ,7.39-7.33(m,3H),6.98(d ,J = 8.4Hz,2H) ,6.73(d ,J = 8.4Hz , 1H), 6.52(d,J=8.4Hz,2H),4.02(s,2H)；GC-MS(EI):m/z 400[M+]；HRMS(ESI):m/z calcd for Ci9Hi5Cl2N4〇2+ [M+H]+ :401.0567, found :401.0576.
[0027] 实施例2 6-氯-N-(4_(6-氯烟酰胺)苄基)烟酰胺（I)的合成
[0028]
[0029] 将2 · 29g(15mmo 1)化合物（II)、0 ·49g(5mmo 1)化合物（III)、0· 15g Ru/C催化剂(Ru 含量为5%化/^))，和281^硝基苯加入到反应瓶中，40°(：下敞口搅拌反应3小时，升温1751€ 反应20小时，TLC监测反应，待反应完全，将反应液过滤，滤渣用二氯甲烷洗涤两次，合并滤 液，干燥，层析柱分离，制得6-氯-N-(4-(6-氯烟酰胺)苄基)烟酰胺（1)1.79g收率67.5%.
[0030]