4-[6-(甲硫基)苯并[1,2-d:5,4-d′]二[1,3]噁唑-2-基]苯甲酸的制备方法
【专利说明】4-[6-(甲硫基)苯并[1 ,2-01:5,4-017]二[1 ,3]噁唑-2-基]苯甲 酸的制备方法
[00011 本申请是【申请号】201410335963.7、申请日：2014.7.15、名称"4-[6-(甲硫基)苯并 [1,2-(1:5,41 ]二[1，3]噁唑-2-基]苯甲酸及其制备方法"的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及一种4- [ 6-(甲硫基）苯并[1，2-d: 5，4-cH二[1，3 ]噁唑-2-基]苯甲酸 及其制备方法。
【背景技术】
[0003] 噁唑作为一种重要的含氧氮类杂环化合物，易形成氢键、与金属离子配位以及发 生疏水作用、Π - Π 堆积、静电作用等，因此噁唑类化合物可发生多种非共价键相互作用，表 现出某些特殊的性能，在医药、农药、化学、物理、材料科学等众多领域显示出宽广的应用潜 力和很大的开发价值。苯并噁唑是高强度、高模量、耐高温特种高分子材料聚对苯撑苯并二 噁唑(ΡΒ0)的基本结构单元;苯并噁唑衍生物可以用作光致发光材料、增白剂、激光染料和 荧光探针;苯并噁唑衍生物在医药领域广泛用于抗菌、抗癌、肌肉松弛和杀虫剂等药物的合 成;苯并噁唑衍生物具有较强配位和氢键形成能力，是良好的超分子构建模块，能与金属离 子或有机分子通过多种非共价键作用形成超分子络合物，尤其是含噁唑环硫醇-过渡金属 配合物的合成与应用，表现出特殊的化学、物理和生物学特性，拓展了噁唑类化合物在医 药、农药、材料、生命科学等研究领域的应用。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种方法简便、收率高的4-[6_(甲硫基)苯并[l，2-d:5,4_ cT ]二[1，3 ]噁唑-2-基]苯甲酸及其制备方法。
[0005] 本发明的技术解决方案是：
[0006] 一种4-[6-(甲硫基)苯并[1，2-d: 5，4-(Τ ]二[1，3]噁唑-2-基]苯甲酸，其特征是： 化学结构式为：
[0007]
[0008] -种4-[6_(甲硫基)苯并[1，2-d: 5，4-cT ]二[1，3]噁唑-2-基]苯甲酸的制备方法， 其特征是:包括下列步骤：
[0009] (1)以间苯二酚为原料经磺化、硝化、水解、还原得到4-氨基-6-硝基间苯二酚盐酸 盐；
[0010] (2)4-氨基-6-硝基间苯二酚盐酸盐和对甲氧羰基苯甲酰氯经缩合、关环、脱水得 至Ij4_( 6-羟基-5-硝基苯并[d ]噁唑-2-基)苯甲酸甲酯；
[0011] (3) 4-( 6-羟基-5-硝基苯并[d]噁唑-2-基)苯甲酸甲酯在Pd/C催化剂作用下，加氢 还原得到4-(6-羟基-5-氨基苯并[d]噁唑-2-基)苯甲酸甲酯；
[0012] (4)AHABE和CS2在碱性条件下关环得到4-(6-(巯基）苯并[1,2-(1:5,4-(^ ]二（噁 唑)-2-基)苯甲酸；
[0013] (5)用硫酸二甲酯甲基化合成目标化合物4-[6-(甲硫基)苯并[1，2-d: 5，4-cT ]二 [1，3]噁唑-2-基]苯甲酸。
[0014] 反应式：
[0015]
[0016 ]本发明得到了 一种新化合物，方法简便，产品收率高。
[0017] 下面结合实施例对本发明作进一步说明。
【具体实施方式】
[0018] 实施例1:4，6_二硝基间苯二酚的合成
[0019]
[0020] 1、磺化反应
[0021 ] 将50mL 50%的发烟硫酸加到250mL四口烧瓶中，用冰水冷却至20°C以下，分批加 入ll.Og(O.lmol)间苯二酚，升温至45°C反应lh，反应体系变成白色泥浆状后，升温至90°C 反应lh，125 °C -130 °C反应2h，粉白色泥浆状逐渐变成红棕色澄清溶液，冷却至20 °C以下，待 下一步反应使用。
[0022] 2、硝化反应
[0023]用恒压滴液漏斗向上述反应液中，慢慢滴加19.5g(约14mL)65 %的硝酸，冰浴冷 却，滴加过程控制温度在20°C以下，快速搅拌，滴加完毕后，升温至60 °C反应3h，冷却，将反 应液缓缓倒入装有500g碎冰的烧杯中，搅拌，得红棕色溶液。
[0024] 3、水解反应
[0025] 将上述红棕色溶液倒入1000mL烧瓶中，升温回流10-1 lh，冷却，过滤，水洗，得黄色 固体，干燥，得粗产物4，6-二硝基间苯二酚(DNR) 15.8g，收率79.0%。
[0026] 4、4,6-二硝基间苯二酚的精制
[0027] 将lO.Og 4,6_二硝基间苯二酚(DNR)粗品加入到30mL DMF中，搅拌升温至70°C待 DNR全部溶解后，加入1.0g活性炭，回流lh，趁热过滤。将滤液搅拌升温至70°C，滴加50ml水， 冷却至室温，过滤，再用大量水洗后，干燥得DNR浅黄色结晶8.69g，精制收率为86.9%。
[0028] FT-IR(KBr 压片）（01^):3245,3074,1638,1579,1466,1308,1169,1121,1055,932， 874,839,749,680。
[0029] 4匪1?(〇)(：13,6):11.12(8,2!1，-0!0;9.16(8，1!1，厶广!0 ;6.89(8，1!1，厶广!0〇
[0030] 实施例2:4_氨基-6-硝基间苯二酚盐酸盐的合成
[0031]
[0032] 称取DNR 10.0g(0.05mol)，活性炭 1.5g，FeS〇4 · 7H20 l.Og，量取95%乙醇 150mL， 加入250mL四口烧瓶内，搅拌，升温至50°C，滴加 N2H4 · H20(80 % )7.0g，78°C下回流反应lh。 过滤，向滤液中加入浓盐酸10mL，浓缩，真空干燥，称重，得到4-氨基-6-硝基间苯二酚盐酸 盐(ANR ·抝1)13.288，收率87.36%。
[0033] FT-IR(KBr压片）（cm-1): 3660，3566，3423，3070，2873，1643，1617，1280，1229，871，
[0034] 1HNMR(DMS0,5)：11.29(s,2H,-OH,-NH2)；10.34(s,2H,-NH2)；8.04(saH,Ar-H)； 6.84(s，lH，Ar-H)。
[0035] 实施例3:4-(6-羟基-5-硝基苯并[d]噁唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成及精制
[0036]
[0037] 向250mL四口烧瓶内，加入4-氨基-6-硝基间苯二酚盐酸盐(ANR · HCl)10.33g，对 甲氧羰基苯甲酰氯(MBC)12.02g，100mL二乙二醇二甲醚，搅拌，120°C反应2h。加入30g多聚 磷酸(PPA)，140°C反应3h，停止加热，将反应液倒入1000mL烧杯中，稍冷后加水至1000mL，静 置沉淀，过滤，用大量水冲洗滤饼，再用30mL的95%乙醇冲洗滤饼，干燥得4-(6-羟基-5-硝 基苯并[d]噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(NHABE) 15 · 04g粗品，收率97 · 6 %。
[0038] 精制：取NHABE粗品10.0g，加入200mLCH2Cl2，搅拌，加热，过滤，滤液旋蒸浓缩，干 燥，得NHABE土黄色粉末7.8g，精制收率为78.0%。
[0039] FT-IR(KBr 压片）（^1^):3456,2958,2918,2849,1718,1641，1546,1440,1411， 1331，1234，1107，1030,861，711
[0040] 1HNMR(CDCl3,5)：l〇.97(saH,-〇H)；8.577(saH,Ar-H) ；8.32(daH,Ar-H)；8.30 (d，lH，Ar-H);8.23(d，lH，Ar-H) ;8.21(d，lH，Ar-H);7.327(s，lH，Ar-H);3.98(s，3H，-CH 3)。
[0041] 实施例4:4-(6-羟基-5-氨基苯并[d]噁唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成
[0042]
[0043] 取4-(6-羟基-5-硝基苯并[d]噁唑-2-基）苯甲酸甲酯（NHABE)8.03g，5%Pd/C 0.8g，150mLDMF，混合于高压反应釜中，H2压力为1. OMPa，机械搅拌，升温至40-60°C，反应6-9h。冷却过夜，过滤，在滤液中加入大量水，析出沉淀，过滤，再用水冲洗滤饼，干燥，得4- (6-羟基-5-氨基苯并[d ]噁唑-2-基)苯甲酸甲酯。
[0044] FT-IR(KBr 压片）（^1^):3396,2955,1722,1623,1532,1497,1436,1281，1107， 1015,708〇
[0045] 1HNMR(DMS0,5)：10.89(saH,-OH)；8.21(daH,Ar-H)；8.19(daH,Ar-H)；8.13(d, lH，Ar-H);8.11(d，lH，Ar-H);7.05(s，lH，Ar-H);6.96(s，lH，Ar-H) ;4.82(s，2H，-NH2);3.91 (s，3H，-CH3)〇
[0046] 实施例5:4-(6_(巯基)苯并[1，2-d: 5，4-d ' ]二(噁唑)-2-基)苯甲酸的合成
[0047]
[0048] 在500mL三口烧瓶中，加入26gK0H，在室温下，再加入150mL乙醇，磁力搅拌溶解，待 其冷却至室温后，在冰水浴冷却条件下，用恒压滴液漏斗缓慢滴加40gCS2,40min滴完。撤去 冰水浴，使体系在常温下反应2-2.5h，得黄棕色溶液，冷却结晶，过滤，干燥，得乙氧基黄原 酸钾。
[0049] 在150m单口烧瓶内，加入2.848(0.01!11〇1)4-(6-羟基-5-氨基苯并[(1]噁唑-2-基） 苯甲酸甲酯(AHABE)，5.5g乙氧基黄原酸钾，50mL95 %乙醇，15mL 10 % NaOH，搅拌、加热至完 全溶解，7