改进准确度的除湿剂的制作方法
【专利说明】改进准确度的除湿剂
[0001 ]本申请是申请日为2011年1月24日、发明名称为"改进准确度的除湿剂"的申请号 为201180006867.2的专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请的引用
[0003] 本申请要求2010年1月2 2日提交的、发明名称为"改进准确度的除湿剂(Ac curacy Improving Desiccants)"的美国临时申请No.61/297,515的优先权，以引用的方式将其内 容整体引入本文。
【背景技术】
[0004] 生物传感器提供了对生物流体（如全血、血清、血浆、尿、唾液、组织间液或细胞内 液)的分析。通常，生物传感器具有对位于测试传感器中的样品进行分析的测量装置。所述 样品通常为液体形式，并且可以是生物流体或生物流体的衍生物(如提取物、稀释物、滤液 或复溶(reconstituted)的沉淀物）。通过生物传感器进行的分析确定生物流体中的一种或 多种分析物的存在和/或浓度。分析物的实例包括醇、葡萄糖、尿酸、乳酸盐/酯、胆固醇、胆 红素、游离脂肪酸、甘油三酯、蛋白质、酮、苯丙氨酸或酶。所述分析可被应用于生理异常的 诊断和治疗中。例如，可使用生物传感器来测定糖尿病个体全血中的葡萄糖水平，而这一信 息可被用于调节该个体的饮食和/或用药。
[0005] 生物传感器可被设计成用来对一种或多种分析物进行分析并可使用不同的样品 体积。某些生物传感器可分析单滴(如以体积计为0.25-15微升(yL))的全血。可使用台式、 便携式以及类似的测量装置来使用生物传感器。便携式测量装置可以是手提式的、并允许 对样品中的一种或多种分析物进行鉴定和/或定量。便携式测量装置的实例包括Bayer Healthcare (塔里敦，纽约）的BREEZE?和CONTOUR?测量仪，而台式测量装置的实例 包括可从CH Instruments(奥斯汀，德克萨斯州）处得到的Electrochemical Workstation。
[0006] 在电化学生物传感器中，当将输入信号施加至样品时，由分析物的氧化/还原反应 或氧化还原反应生成的电信号或对分析物进行响应的物质种类(species)的氧化/还原反 应或氧化还原反应生成的电信号确定分析物浓度。所述输入信号可作为单电脉冲施加或以 多脉冲、序列或循环方式施加。可将氧化还原物质(如介体(mediator)、酶或类似物质种类） 添加到所述样品以增强氧化还原反应期间从第一物质种类向第二物质种类的电子转移。所 述氧化还原物质可与单一分析物发生反应，由此提供了针对一部分所生成的输出信号的特 异性。
[0007] 电化学生物传感器通常包含具有电触头（electrical contacts)的测量装置，所 述电触头连接测试传感器中的电导体。所述测试传感器可适宜于在活生物体的外部、内部 或部分内部使用。当在活生物体外部使用时，将生物流体的样品引入所述测试传感器中的 样品储存器中。可在引入用于分析的样品前、在引入用于分析的样品后、或在引入用于分析 的样品期间将所述测试传感器放置入测量装置中。当在活生物体内部或部分在活生物体内 部使用时，可将所述测试传感器连续地浸入样品中或可将样品间歇地引入至所述测试传感 器。所述测试传感器可包括部分隔离一定体积样品的储存器，或者所述测试传感器可对样 品开放。类似地，所述样品可连续地流过所述测试传感器或被中断以进行分析。
[0008] 通过在绝缘基板上配备或印刷电极(通过在一个或多个导体上配备一种或多种试 剂组合物)可形成所述测试传感器。例如当工作电极和对电极被同种组合物涂覆时，可利用 同种试剂组合物对所述导体中的多个导体进行涂覆。本领域普通技术人员已知的多种技术 可用于将所述试剂组合物配备在测试传感器上。可将所述试剂组合物作为试剂流体配备在 导体上，然后进行干燥。当将样品引入至所述测试传感器时，所述试剂组合物开始再水化。
[0009] 在每个导体上配备的试剂组合物可以相同或不同。因此，工作电极的试剂组合物 可包含酶、介体和粘合剂，而对电极的试剂组合物可仅包含介体和粘合剂，该介体可与所述 工作电极的介体相同或不同。试剂组合物可包含离子化剂(促进分析物的氧化或还原，如氧 化还原酶）以及任意的介体或其它物质(协助分析物和工作电极之间的电子转移）。
[0010] 在使用所述测试传感器前，试剂组合物的一种或多种组分可经历化学转化。尤其 是，人们认为，在一定条件下，介体的氧化态可随时间发生变化。在水存在的情况下，如铁氰 化物和有机醌以及氢醌等介体可经历还原。试剂组合物中经还原的介体的存在可引起传感 器的本底电流升高，尤其是对于分析物浓度低的样品来说，这会产生不准确的分析结果。
[0011] 通常，通过将测试传感器储存在邻近于除湿剂处，来抑制试剂组合物中不期望的 和/或过早发生的化学转化。除湿剂通常应用于测试传感器初级包装(如瓶或箱袋）中，以防 止试剂组合物的降解，从而维持测试传感器的期望的适用期（Shelf life)。用于测试传感 器储存系统的传统除湿剂可很快地吸收可能漏入包含测试传感器的包装中的水分。用于保 护测试传感器的除湿剂的实例包括分子筛，所述分子筛甚至在低湿度环境下也能迅速地吸 收水分。
[0012] 用除湿剂来保护测试传感器的缺点是试剂组合物的一种或多种组分可能需要阈 值水平的水分来保持它们在所述组合物中的功能。例如，FAD依赖性葡萄糖脱氢酶(FAD-GDH)被认为需要一些残留水分以维持其天然活性构型。削减试剂组合物中的水分至低于阈 值水平，可导致酶构象变化和失活。
[0013] 通常通过如下方式对由于测试传感器过度干燥而发生的酶活性损失进行处理:在 试剂组合物中包含过量的酶、或向试剂组合物中添加被认为使酶稳定化的物质。能够使测 试传感器试剂组合物中的酶稳定化的物质的实例包括:糖，如海藻糖或蔗糖；以及糖醇，如 甘露醇、麦芽糖醇或山梨醇。可在冻干工艺中使用这些物质来保存酶活性。参见，例如EP 1 785 483 A1。然而，酶或其它固体(如稳定剂)的高填装量可产生其它困难。由于酶组分通常 很贵，提高酶填装量至超出分析所需水平是不合乎需求的。此外，尤其是在较低的温度下， 酶或其它固体可减慢试剂组合物通过样品进行的再水化，导致分析时间较长。高出与分析 物相互作用所需量外的测试传感器中的过量酶和/或试剂组合物中的过量其它成分(如介 体)也能降低所述传感器的准确度。
[0014]因此，存在改进生物传感器系统的持续需求，尤其是能提供对样品中的分析物浓 度进行更加准确和/或精密测定的生物传感器系统、和/或能提供缩短的分析时间的生物传 感器系统。此外，存在改进生物传感器系统的如下需求:在提供期望的准确度、精密度和/或 分析时间的同时，在较宽范围的储藏条件下具有延长的适用期的生物传感器系统。本发明 的系统、装置和方法克服了与传统生物传感器系统有关的至少一个缺点。
【发明内容】
[0015] 在一方面，本发明提供了生物传感器系统，所述生物传感器系统用于测定样品中 的分析物浓度，所述生物传感器系统包含多个测试传感器。各测试传感器包含:至少两个导 体，其中，所述导体中的一个是工作电极;并进一步包含试剂组合物，所述试剂组合物配备 在所述工作电极上或邻近所述工作电极。所述生物传感器系统进一步包含容器，所述容器 包含除湿剂。当将所述多个测试传感器在50°C的温度下密封入所述容器中两周，随后将各 测试传感器从所述容器中移出，随后将各测试传感器通过所述至少两个导体连接至测量装 置，然后与包含分析物的多个样品中的一个接触，其中所述多个样品含有的分析物浓度跨 越10mg/dL-600mg/dL范围，通过所述测试传感器和所述测量装置测定各样品中的分析物浓 度时，对于分析物浓度小于10 0 m g / d L的样品而言，经测定的各分析物浓度的偏倚(b i a S)在 ± 10mg/dL内；对于分析物浓度至少为100mg/dL的样品而言，经测定的各分析物浓度的偏倚 在±10%内。
[0016] 在另一方面，本发明提供了生物传感器系统，所述生物传感器系统用于测定样品 中的分析物浓度，所述生物传感器系统包含多个测试传感器。各测试传感器包含:至少两个 导体，其中，所述导体中的一个是工作电极;并进一步包含试剂组合物，所述试剂组合物配 备在所述工作电极上或邻近所述工作电极，其中，所述试剂组合物包含氧化还原酶。所述生 物传感器系统进一步包含容器，所述容器包含除湿剂。当将所述多个测试传感器在50°C的 温度下密封入所述容器中两周，随后将各测试传感器从所述容器中移出时，各测试传感器 的试剂组合物保留了所述氧化还原酶活性的至少75%。
[0017] 本发明的范围仅由所附的权利要求书限定，而不受该
【发明内容】
中的陈述的影响。
【附图说明】
[0018] 参考以下附图和描述可更好地理解本发明。图中各构成要素并不必然是按比例 的，重点在于阐释本发明的原理。
[0019] 图1A-图1C表示对于葡萄糖浓度为400毫克/分升(mg/dL)的全血样品的来自测试 传感器的输出信号。所述测试传感器与分子筛除湿剂（图1A)、硅胶除湿剂（图1B)或不与除 湿剂(图1C) 一起密封。
[0020]图 2A 和图 2B 表不对于葡萄糖浓度为 50mg/dL、100mg/dL、400mg/dLS600mg/dlJ9* 血样品进行葡萄糖分析的分析偏倚的图。
[0021]图3A和图3B表示对于密封入包含多种类型和水平的除湿剂的容器中的测试传感 器，不包含葡萄糖的全血样品的葡萄糖分析的本底电流的图。
[0022]图4表示对于处于包含多种类型和水平的除湿剂的容器中并在-20°C、50°C或室温 储存两周的测试传感器的传感器内酶活性的图。
[0023]图5表示对于在50°C与多种类型的除湿剂以及具有或不具有酶稳定剂的试剂组合 物一起密封两周的测试传感器的传感器内酶活性（"酶回收％"）的图。
[0024]图6表示相对于在-20°C储存两周的测试传感器的R5/4比率参数而言，在50°C储存 两周的测试传感器的R5/4比率参数变化的图，其中，所述测试传感器在所述测试传感器的 工作电极上具有各种水平的酶密度。
[0025] 图7描述了表示使用测试传感器测定生物流体样品中的分析物浓度的生物传感器 的示意图。
[0026] 图8描述了包含除湿剂和多个测试传感器的密封容器。
【具体实施方式】
[0027] -种生物传感器系统，所述生物传感器系统包含密封入容器中的测试传感器，所 述容器具有保持该容器中的残留水分水平的除湿剂。