用于纯化二氨基吩噻嗪化合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及二氨基吩嚷嗦化合物的纯化和在纯化过程中形成的新二氨基吩嚷嗦 化合物。特别地，本发明设及但不限于使用多种新的中间体复合物纯化亚甲蓝和密切相关 的化合物。
【背景技术】
[0002] 本文中任何【背景技术】的引用都不解释为承认运种现有技术构成了在澳大利亚或 其它地方的公知常识。
[0003] 二氨基吩嚷嗦染料是公知的。特别是医疗染料或解毒剂，亚甲蓝（3,7-双(二甲氨 基）吩嚷嗦-5-翁氯化物），俗称"亚甲蓝"在相对较近时期内已经扩大了其在若干医疗应用 中的使用，超出其历史用途。该染料的其它常见名称包括四甲基硫堇氯化物、C.I.溶剂蓝、 瑞±蓝、C.I.碱性蓝8、苯胺紫和品蓝。它具有W下结构(式I)，但是本领域的技术人员将会 理解某些共振结构和互变异构形式的存在。
[0006] 亚甲蓝具有不同用途的悠久历史。工业应用已经包括它作为着色剂，氧化还原指 示剂和染料，在光电成像中作为免疫学或微生物染色，作为环境金属馨合剂，皮革染料和防 腐剂的用途。
[0007] 在临床领域，它有两个主要的既定用途:首先，作为高铁血红蛋白血症的解毒剂， 并且偶尔作为氯化物和一氧化碳中毒的解毒剂，其次作为用于各种临床病症的染色体诊断 (chromodiagnostic)或色素内镜（chromoendoscopic)的试剂，如检查细胞发育不良，例如 己瑞特食管和内镜息肉切除术，和作为输卵管通杨和擾管检测的试剂。
[0008] 在1891年，保罗.埃尔利希确定了亚甲蓝作为治疗追疾的方法，最近有人指出它 的用途可W扩大到包括治疗神经病变(或神经变性疾病），病毒感染，躁郁症和跟踪淋己结 和淋己引流。在牙科中，用途包括寻找牙齿中的小裂缝并且作为光动力染料用于治疗慢性 牙周炎。将亚甲蓝加入到骨水泥W提供天然和合成骨之间的鉴别。它也用作促进剂W硬化 骨水泥，有效地增加骨水泥有效应用的速度。在除人W外的物种中，它有着广泛的用途，从 治疗在观赏鱼中的"烂罐"到治疗在农场犬中的由于它们无意中摄入有毒诱巧而引起的高 铁血红蛋白血症。
[0009] 亚甲蓝的原始合成于1877年在德国开发，（德国专利号1886到Badische Anilin-und Soda化brik)，并且从那时起若干其它方法已经被描述或授予了专利。所有方法中常 见的思路是使用一系列的金属催化剂，金属催化剂包括铁，儘，铜，铭(如铭酸盐），侣和锋的 盐(或金属本身），留下来自催化剂的金属离子污染的潜在性。此外金属污染可W来自用于 合成工艺的各种类型的金属设备。
[0010] 除了金属残留物，在生产期间亚甲蓝的化学性质使其本身适合于=个其它结构上 或化学上类似的有机实体的合成或相互转换。虽然运些可能对亚甲蓝的工业用途影响不 大，并且也可W用于类似的细胞学染色的目的，在临床使用中运些可W被认为是不期望的 内含物，并且作为杂质在美国药典化SP)和英国/欧洲药典(BP/EP)中具体引用。
[0011] 运些有机污染物统称为"天青"（Azures)并且来自于一定程度的两个二甲胺基基 团在亚甲蓝的环结构上在3和5位置上的脱甲基化。特别地它们是:被称为天青B(式II)的= 甲基衍生物;被称为天青A(式III)的二甲基衍生物和被称为天青C(式IV)的单甲基衍生物。
[0018] 由于天青与亚甲蓝的结构和化学上的相似性，运些"杂质"都难W通过标准方法从 混合物分离或除去。在亚甲蓝的合成过程中减少其发生也被证明是困难的。尽管如此，已经 做了许多尝试在合成过程中除去或降低天青的水平，包括通过许多方式再纯化，包括最终 亚甲蓝产品本身的重结晶。马歇尔和路易斯（1975)描述了在9.5的高pH下通过用四氯化碳 溶剂提取并且随后进行重结晶来纯化商业亚甲蓝和天青B。他们还描述了通过低溫，低pH值 结晶除去金属离子的。洛尔等人（1975)描述了利用柱离子色谱的纯化工艺，其在商业规模 上不是切实可行的。
[0019] 最近，在2005年Storey等人(WO 2006/032879)描述了在阶梯过程中在受控的pH和 溫度条件下使用多个金属阳离子(包括铭酸盐（IV)和铜（II)硫酸盐和和铁（II)氧化物)作 为催化剂用于从头制造和纯化亚甲蓝和其衍生物的工艺。在此之后用，例如二氯甲烧，1,2-二氯乙烧，氯仿，乙酸乙醋，乙酸，氯苯，石油酸，苯，甲苯，乙酸甲醋的有机溶剂清洗/溶剂萃 取。在工艺的最后阶段中的关键步骤包括加入二甲基二硫代氨基甲酸醋(DT)，硫化物，和氯 盐如氯化钢，W及碳酸盐如碳酸钢，在此之后再次通过有机溶剂清洗并且添加邸TA(乙二胺 四乙酸），然后再次通过有机溶剂清洗和重结晶，并且在如二氯甲烧或四氨巧喃的有机溶剂 的存在下在低抑下清洗。
[0020] 进一步的工作由同一组(WO 2008/007074)描述了在NlO位置处通过酷化衍生亚甲 蓝(或一些其它的有机衍生物，包括饱和脂族衍生物）的纯化，和通过氧化原始亚甲蓝的纯 化(用例如活性炭的试剂)和转化。该文献还包括酷化亚甲蓝前体和通过相同的工艺纯化亚 甲蓝前体的概念。
[0021] 许多作者已经W类似的方式假定金属和有机残留物的去除可W通过后期制造的 亚甲蓝的进一步衍生实现，W便提高天青和亚甲蓝之间的化学差异并且还允许容易去除金 属残留物。Buc等1959年（美国专利2,909,520)描述了用于酷化的无色亚甲蓝，特别是苯甲 酷无色亚甲蓝的制造工艺。
[0022] Gensler等1966年描述了 N-苯甲酯无色亚甲蓝到亚甲蓝的简单氧化转化。事实上 只需要用于自动转化的氧气的存在。
[0023] Feraud等(W02008/006979)描述了一种用于亚甲蓝和其它类似的化合物的工业纯 化的方法，其中天青和金属含量都据称将基于亚甲蓝的大量的有机衍生的形成通过反应W 在二氨基吩嚷嗦化合物的NlO位置处形成N-C键来减少。
[0024] 亚甲蓝(或其相关衍生物）的运种复杂的多步衍生WN的还原为开始，然后所得胺 与某些衍生物进行反应。然后他们对包括经由通过保持金属和从适当的溶剂结晶来过滤衍 生的有机物质来降低金属离子水平的标准方法和/或用于复杂的有机衍生物的纯化的概念 W及其它公知的方法进行了描述。他们使用溶剂清洗或重结晶W减少运种衍生天青的水 平。再次，最后的工序是使用酿，硝酸，高氯酸舰，盐酸，硫酸，过氧化氨或紫外光，优选使用 2，3-二氯-5，6-二氯基-1，4苯酿(孤Q)再转化或氧化亚甲蓝。
[0025] 总之，当考虑到运种历史性合成方法时，亚甲蓝样本内发现的金属或有机杂质的 水平并不意外，并且为了许多工业和细胞学目的，亚甲蓝样本内发现的金属或有机杂质的 水平对于在使用中的商业产品来说甚至是可W接受的，其中运些潜在的残留物不影响使 用。然而，随着近年来对于较低水平的用于制药目的的亚甲蓝中运些杂质的要求，W有效， 简单和划算的纯化方法解决杂质的去除成为必要。
[0026] 发明目的
[0027] 本发明的目的是提供一种纯化方法和中间体，其克服或改善了上述的一个或多个 缺点或问题，或其至少提供了一种有用的替代方法或更简单的方法。
[0028] 本发明的其它优选目的通过下面的描述将变得显而易见。
【发明内容】
[0029] 根据本发明的第一方面，提供了一种用于二氨基吩嚷嗦化合物纯化的方法，包括 W下步骤：
[0030] (i)使二氨基吩嚷嗦化合物与还原剂接触W形成质子化的稳定的二氨基吩嚷嗦复 合物；
[0031] (ii)纯化质子化的稳定的二氨基吩嚷嗦复合物和；
[0032] (iii)使纯化的质子化稳定的二氨基吩嚷嗦复合物与氧化剂接触W将其转化回二 氨基吩嚷嗦化合物，从而纯化二氨基吩嚷嗦化合物。
[0033] 二氨基吩嚷嗦化合物可W选自包括亚甲蓝，天青A，天青B和天青C的组中。
[0034] 在一个实施方式中，与还原剂的接触可W形成N-IO质子化稳定的二氨基吩嚷嗦复 合物，随后将其纯化并氧化回二氨基吩嚷嗦化合物。
[0035] 在第一方面的一个优选实施方式中，提供了一种用于亚甲蓝纯化的方法，包括步 骤：
[0036] (i)使亚甲蓝与还原剂接触W形成稳定的质子化的无色亚甲蓝复合物；
[0037] (i i)纯化稳定的质子化的无色亚甲蓝复合物;和
[0038] (iii)使纯化的稳定的质子化的无色亚甲蓝复合物与氧化剂接触W形成亚甲蓝， 从而纯化亚甲蓝。
[0039] 第一方面和其优选实施方式的还原剂是不含金属的还原剂。
[0040] 在一个实施方式中，第一方面和其优选实施方式的还原剂选自包括抗坏血酸，连 二亚硫酸钢，氨，甲酸，草酸，二硫苏糖醇，钢隶齐，棚氨化钢，阱，亚憐酸盐，次憐酸盐和亚憐 酸的组中。
[0041] 合适地，第