作为二肽基肽酶i抑制剂的肽基腈化合物的制作方法
【专利说明】作为二化基化酶I抑制剂的化基腊化合物 发明领域
[0001] 本发明设及肤基腊化合物及其作为二肤基肤酶I抑制剂的用途、含有其的药物组 合物W及使用该药剂治疗和/或预防设及二肤基肤酶I的炎症性疾病的方法，特别是由肥大 细胞和嗜中性粒细胞介导的炎症性疾病，例如慢性阻塞性肺病和其他呼吸疾病。
【背景技术】
[0002] 二肤基肤酶I(DPPI ;EC 3.4.14.1)也称作组织蛋白酶C，是属于木瓜蛋白酶家族的 溶酶体半脫氨酸蛋白酶。该酶在许多组织中W组成型表达，在肺、肾、肝和脾中水平最高。编 码大鼠、人和鼠科动物DPPI的CDNA已得W克隆和测序，已经表明，该酶是高度保守的。DPPI 作为非活性前体(酶原)得W合成，并通过N-端前肤内内部激活肤的非自催化性切割激活。 DPPI是作为有四聚体功能性的木瓜蛋白酶家族的唯一成员，由四个相同的亚单位组成。每 一个由N-端片段(残余前部分(propad))、重链和轻链组成。一旦被激活，DPPIW宽泛的特 异性催化二肤从多肤底物的N-端除去。使用人DPPI，抑最优条件在于P册-7的区域。最近的 数据表明，除了是溶酶体蛋白质降解中重要的酶W外，DPPI还在嗜中性粒细胞(组织蛋白酶 G、蛋白酶3、嗜中性粒细胞丝氨酸蛋白酶4和弹性蛋白酶）、肥大细胞(糜酶和类膜蛋白酶)和 细胞毒性T淋己细胞和天然杀伤细胞(颗粒酶A和B)中在颗粒丝氨酸肤酶的激活中起到关键 酶的作用。
[0003] 肥大细胞发现于许多组织中，但W较大的数目与身体的上皮层例如皮肤、呼吸道 和胃肠道一起存在。肥大细胞另外还位于围绕小血管的血管周组织中。在人体中，已经鉴别 出两种肥大细胞;仅表达类膜蛋白酶的T-型，和表达类膜蛋白酶和糜酶二者的MC-型。在人 体中，T-型肥大细胞主要位于肺泡组织和肠粘膜中，而TC-型细胞在皮肤和结膜中占主导地 位。肥大细胞可W释放一系列有效的炎症介质，包括细胞因子、白=締、前列腺素、组胺和蛋 白多糖，但当在肥大细胞激活产物中，丰度最大的为糜蛋白酶家族的丝氨酸肤酶;类膜蛋白 酶和糜酶。运些肤酶作为完全活性的酶位于肥大细胞溶酶体中。类膜蛋白酶和糜酶从酶原 前体激活的精确位点尚未知晓，但高尔基体可能在该方面发挥作用。DPPI在肥大细胞中的 丰度尤其高，似乎是负责激活类膜蛋白酶和糜酶的关键酶。而且，类膜蛋白酶和糜酶作为变 应性疾病例如哮喘、炎症性肠病和银屑病的重要介质出现。在从激活的肥大细胞分泌之后， 有证据表明运些肤酶大量参与炎症、组织重构、支气管缩小和粘液分泌过程，运使得运些肤 酶对于治疗干预颇具吸引力。
[0004] 嗜中性粒细胞在若干种病理状态下导致重大损伤。当激活时，嗜中性粒细胞分泌 破坏性颗粒酶，包括弹性蛋白酶和组织蛋白酶G，并经历氧化迸发，释放反应性氧中间体。对 于各种运些活化药剂已经孤立地进行了大量研究。肺气肿、C0PD、囊性纤维化、败血症和类 风湿性关节炎只是与有效酶弹性蛋白酶和组织蛋白酶G有关的病理状态的一些例子。
[0005] 将类膜蛋白酶、糜酶、弹性蛋白酶、组织蛋白酶G和其他类似的炎性多肤与炎性疾 病关联的有力证据指出，DPPI由于其在激活运些肤酶中的核屯、作用，是针对上述疾病和其 他类似炎性疾病用于治疗性干预的颇具吸引力的目标酶（Adki son等人，2002， J. Cl in. Invest，109，363-271; I%am.等人，2004，J. Immunol，173，7277-7281)。
[0006] PROZYMEX的W02012130299和W02012119941公开了腊类化合物及其作为二肤基肤 酶抑制剂的用途。Astrazeneca的WO 2009074829A1也公开了二肤基腊及其作为二肤基肤酶 抑制剂的用途。Astrazeneca的WO 2010128324AUW0154677A1 和WO 2010142985A1 进一步公 开了腊类化合物及其作为二肤基肤酶抑制剂的用途。B O e h r i n g e r I n g e 1 h e i m International GMBH的W02013041497A1公开了作为二肤基肤酶抑制剂的腊类化合物。W下 文献公开了二肤腊组织蛋白酶巧(61制剂：Nathalie M自thot,Daniel Guay,Joel Rubin, Diane Ethier,Karen Ortega, Simon Wong,Denis Normandin,Christian Beaulieu, T.Jagadeeswar Reddy,Denis Riendeau和M.David Percival：In Vivo Inhibition of Serine protease Processing Requires a High Fractional Inhibition of Cathepsin C，Mol Pharmacol 73 :1857-1865,2008。W下文献公开了二肤腊组织蛋白酶C抑制剂： Nathalie M有thot,Joel Rubin,Daniel Guay ,Christian Beaulieu, Diane Ethier T.Jagadeeswar Reddy , Denis Riendeau和M.David Percival：Inhibition of the Activation of Multiple Serine proteases with a Cathepsin C Inhibitor Requires Sustained Exposure to Prevent Pro-enzyme Processing J.Biol.Chem.,Vol.282, Issue 29，20836-20846，July 20，2007。W下文献公开了作为人二肤基肤酶I抑制剂的具有 二肤腊支架的化合物：J〇n Bondebjerg,Henrik Fuglsang,Kirsten Rosendal Valeur, John Pedersen and LarsNaeni地,Dipeptidyl nitriles as human dipeptidyI peptidase I inhibitors,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 16(2006)3614-3617。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供适合用于治疗炎性疾病、癌症和感染的作为二肤基肤酶I 抑制剂的新的化合物。另外的目的在于化合物在基于细胞的DPPI抑制检验中有效，并具有 良好的代谢稳定性。
【附图说明】
[0008] 图1. 24小时时间点（图la)和48小时时间点（图Ib)分析的化合物PZ1025的细胞毒 性结果。
[0009] 图2. 24小时时间点（图2a)和48小时时间点（图化)分析的化合物PZ1024的细胞毒 性结果。
【具体实施方式】
[0010]本发明设及一种式（I)的化合物
[001^ 其中X嗦示
[0014]其中 y 表示0、1、2、3、4、5、6、7或8;
[001引其中Z表示0(氧）；
[0016]当y是1或2时，则Ri独立地表示気；面素淹基；氯基；氧代（=0);琉基；或Ci-3-烧 基;其中Ci-3-烷基任选地被至少一个选自面素、径基、氯基和琉基的取代基取代；
[0017] 或者当y表示3、4、5、6、7或8时，则Ri表示気；
[001引其中R2表不-〔3-6-环烷基、-Cl-3-烷基-〔3-6-环烷基或-Cl-6-烷基，其中-Cl-6-烷基任 选地被至少一个选自径基、氯基或氨基的取代基取代；
[0019] 及其药学可接受的盐、溶剂化物和水合物。
[0020] R2可W是-Ci-6-烷基，其中-Ci-6-烷基任选地被至少一个选自径基、氯基或氨基的 取代基取代。合适地，R2是-Ci-6-烷基，优选-Ci-3-烷基，更优选甲基-、乙基-或丙基-O合适 地，y=〇或1，优选为0。
[0021] W下化合物尤其受关注。
[0023] 如本文所用，术语"DPPI"意指二肤基肤酶KEC 3.4.14.1 )，也称作组织蛋白酶C、 组织蛋白酶J、二肤基氨基肤酶I和二肤基转移酶。DPPI从多肤链Xaa-Xbb-Xcc-[Xxx]n的N端 切割二肤Xaa-Xbb，除了当Xaa是Arg或Lys时或者当甜b或Xcc是Pro时W外。
[0024] 在式中，基团-CN是氯基(-C = N)。
[0025] 在所示的取代基例如
[0027] 中，波浪线用来表示连接所定义核屯、分子(式I)的键。
[0028] 在本说明书的上下文中，除非另外指出，在取代基中烷基取代基或烷基部分可W 是线性的或支链的。
[0029] 术语"治疗"定义成出于防治疾病、状况或失调而管理和照顾患者，并包括给予本 发明的化合物，W防止症状或并发症发作，或者减轻症状或并发症，或者消除疾病、状况或 失调。
[0030] "半衰期（半留存期)"是指一半量物质在体外或体内转化成另一种化学上不同的 物种所需的时间。
[0031] 在本文中使用时，短语"药学可接受"是指那些化合物、材料、组合物和/或剂型在 合理的医学判断的范围内，适合用于在没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发 症的情况下与人和动物的组织接触，并与合理的收益/风险比相应。
[0032] 根据式(I)的化合物含有一个或多个不对称中屯、(也称作手性中屯、），因此，可W作 为单独的对应异构体、非对应异构体或其他立体异构形式或者作为其混合物存在。手性中 屯、也可W存在于取代基例如烷基中。当式（I)中或本文所示任意化学结构中存在的手性中 屯、的立体化学未指出时，该结构是要包括任何立体异构体及其所有混合物。因此，可W使用 含有一个或多个手性中屯、的根据式（I)的化合物作为外消旋混合物、对映异构富集的混合 物或者作为对映异构纯的单独的对应异构体。
[0033] 含有一个或多个不对称中屯、的根据式(I)的化合物的单独的立体异构体可W通过 本领域技术人员已知的方法拆分。例如，运样的拆分可W通过W下进行：（1)形成非对映异 构盐、复合物或其他衍生物；（2)例如通过酶促氧化或还原与立体异构体特异性试剂发生选 择性反应;或(3)例如在手性载体例如结合有手性配体的二氧化娃上或者在手性溶剂的存 在下在手性环境中进行气液或液相色谱。技术人员将会认识到，通过上述分离方法之一将 所需的立体异构体转化成另一化学实体之后，需要进一步的步骤，W释放出所需的形式。另 外可选地，可W使用光学活性的试剂、底物、催化剂或溶剂通过不对称合成来合成特定的立 体异构体，或者通过不对称转化将一对应异构体转化成另一种。如果存在环烷基，一些取代 基模式可W导致轴向或赤道(equatorial)构象。除非另外指出，两种形式均包括。
[0034] 所有的互变异构体均包括在式（I)中，其中运些互变异构体平衡存在或者一形式 占主要优势。
[0035] 优选上述式(I)的化合物是W其式(II)的对映异构纯的形式：
[0037] 其中X哺R2如上文所定义。
[0038] 技术人员将会认识到，可W制备根据式（I)的化合物的药学可接受的盐。事实上， 在本发明某些实施方式中，根据式（I)的化合物的药学可接受的盐相对于非盐的形式可W 是优选的，因为运些盐使分子具有更好的稳定性或溶解性，从而有利于配制成剂型。因此， 本发明进一步设及根据式(I)的化合物的药学可接受的盐。
[0039] 如本文所使用，术语"药学可接受的盐"是指保留受试化合物合意的生物活性并且 表现出最小的不希望的毒