替诺福韦二吡呋酯磷酸二氢盐的制作方法

文档序号:9847943阅读:539来源:国知局
替诺福韦二吡呋酯磷酸二氢盐的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及替诺福韦二化巧醋憐酸二氨盐的结晶形式、其制备的改善方法和其在 药物组合物中的用途。
[0002] 替诺福韦二化巧醋在化学上被称为9-[-2-(R)-[[双[[(异丙氧基幾基)氧]甲氧 基]麟酷基]甲氧基]丙基]腺嚷岭,由W下结构表示:
[0004]替诺福韦二化巧醋W具有式II的富马酸盐形式用于药物产品(例如Tmvada?或 Atripla饭)中,是特别用于治疗或预防逆转录病毒感染的高度有效的抗病毒剂,且属于一 类被称为核巧酸逆转录酶抑制剂(NRTI)的药物,所述抑制剂阻断逆转录酶,对于HIV-感染 者中的病毒产生而言至关重要的酶。

【背景技术】
[0006] 从专利胖09804569、6口0915894、6口0998480、胖09905150、1155935946(6比640)已知^ 下的替诺福韦二化巧醋制备程序。
[0007] 专利W020070 13086 (HETERO)、W02009130437 (CIPLA)和W02008007392、 EP2046792A2(Mylan/MATRIX)描述了替诺福韦二化巧醋富马酸盐(式II)和替诺福韦二化巧 醋半富马酸盐(式III)的多晶型形式和无定形形式。
[0009] 可在专利 W02008140302、W02009064174、W0200814350(KULTIM0RPHIX)中发现替诺 福韦二化巧醋富马酸盐的其它多晶型形式和与富马酸的共晶体。专利W02009074351、 W02010142761A1(ULTIM0RPHIX)描述了替诺福韦二化巧醋盐。专利CN101781334(福建广生 堂药业股份有限公司)中描述了替诺福韦二化巧醋憐酸盐和其制备。
[0010] 专利W0200814350(KULTIM0RPHIX)中描述了在含有替诺福韦二化巧醋富马酸盐的 若干市售产品中发现固体形式的混合物。作者发现,在增加的湿度和/或溫度存在下,替诺 福韦二化巧醋富马酸盐(式II)转化成替诺福韦二化巧醋半富马酸盐(式III)。 W02008143500的作者推断,"目前市场产品中使用的固体形式是不稳定的或至少具有降低 的稳定性"。
[0011] 很明显,需要适于制造稳定药物产品的具有所需化学纯度和物理稳定性的替诺福 韦二化巧醋固体形式。
[0012]发明目的
[0013]本发明的目的是替诺福韦二化巧醋的新形式,呈结晶形式的替诺福韦二化巧醋憐 酸二氨盐(式IV)。极好的物理化学性质(稳定性和溶解度)使得该盐特别适于制备药用产 品D
[0015] 本发明的另一目的是提供W高产率和高化学纯度由替诺福韦二化巧醋或替诺福 韦二化巧醋富马酸盐制备替诺福韦二化巧醋憐酸二氨盐的改善方法。
[0016] 本发明的再一目的是含有呈憐酸二氨盐的形式的活性物质的稳定制剂。
【具体实施方式】
[0017]可通过在有机溶剂中用憐酸中和或置换由替诺福韦二化巧醋或替诺福韦二化巧 醋富马酸盐制备替诺福韦二化巧醋憐酸二氨盐,,所述有机溶剂选自醇(甲醇、乙醇、下醇、 异丙醇)或甲苯、优选异丙醇(方案1)。
[0019] 方案1:由替诺福韦二化巧醋(I)或替诺福韦二化巧醋富马酸盐(II)制备替诺福韦 二化巧醋憐酸二氨盐(IV)
[0020] 在第一种制备方法中,首先在55-60°C、优选60°C的溫度下将起始物质替诺福韦二 化巧醋溶解于选自C1-C4烷基醇(甲醇、乙醇、下醇、异丙醇)或甲苯、优选异丙醇的有机溶剂 中。此后,将1当量的憐酸(85%)逐滴添加到容器中。90min后,W冷却速率0.化/min将悬浮 液冷却到〇-45°C、优选(TC。将替诺福韦二化巧醋憐酸盐过滤,用异丙醇或其它所选溶剂洗 涂并且通过室溫过夜(24小时)干燥。
[0021] 在第二种制备方法中,首先在55-60°C、优选60°C的溫度下将起始物质替诺福韦二 化巧醋富马酸盐溶解于选自醇(甲醇、乙醇、下醇、异丙醇)或甲苯、优选异丙醇的有机溶剂 中。向所述溶液中接种产品(起始材料的量的5-10%)。将憐酸(1.1-5当量,稀释于异丙醇中 的85 %憐酸)逐滴添加到所述容器中。此后,W冷却速率0.3333K/min将悬浮液冷却到20-45 °C。最终溫度对于产品纯度是关键的。将替诺福韦二化巧醋憐酸盐过滤,用异丙醇或其它所 选溶剂洗涂两次并且在真空炉(40°C,24小时)中干燥。
[0022] 发现冷却曲线W及最终的结晶溫度在产品纯度和产率中起关键作用。根据本发明 的两种制备方法均得到具有高化学纯度和界定的粒度分布的产品。
[0023] 可获得具有至少99.0%或99.5%化学纯度的替诺福韦二化巧醋憐酸二氨盐。特别 注意由替诺福韦二化巧醋富马酸盐开始的工艺中的富马酸杂质。根据本发明的制造程序允 许在单个结晶步骤中获得富马酸含量少于0.10%的替诺福韦二化巧醋憐酸二氨盐。运是对 现有技术的显著改善。因为根据专利CN101781334中所述的程序进行的实验得到具有相对 高含量的富马酸(0.5%或更多)的产品(替诺福韦二化巧醋憐酸盐)。
[0024] 替诺福韦二化巧醋憐酸二氨盐是具有约138°C的烙点的白色粉末(图1)。在所述分 子中,替诺福韦二化巧醋和憐酸的比率是1:1。通过IH NMR(图2)确认所述比率。
[0025] 替诺福韦二化巧醋憐酸二氨盐是一种稳定形式,其特征为通过使用化Ka发射测量 的在 RTG 粉末数据中的反射:5,6±0,2%7,7±0,2%12,4±0,2%13,6±0,2%16,4±0,2°; 22,4±0,2°和25,4±0,2°2目(表1)。
[00%]表1:对应替诺福韦二化巧醋憐酸二氨盐的XRPD-特征衍射峰

[0028] 比较替诺福韦二化巧醋憐酸二氨盐与根据已公开的程序制备的其它已知盐(替诺 福韦二化巧醋富马酸盐、替诺福韦二化巧醋巧樣酸盐、替诺福韦二化巧醋班巧酸盐、替诺福 韦二化巧醋心酒石酸盐、替诺福韦二化巧醋D-酒石酸盐、替诺福韦二化巧醋马来酸盐)的物 理化学性质(稳定性和溶解度)。替诺福韦二化巧醋憐酸二氨盐是替诺福韦二化巧醋的最稳 定盐,如表2中所示。
[0029] 表2:替诺福韦二化巧醋和其盐的化学稳定性
[0030] (应力条件:80°C保持46小时)
[0032] 活性物质溶解度对于药物的生物利用度是重要的。替诺福韦二化巧醋憐酸二氨盐 的溶解度优于包括替诺福韦二化巧醋富马酸盐在内的其它盐(图3)。
[0033] 我们通过XRPD分析了不同批次的含有替诺福韦二化巧醋富马酸盐(式II)的市售 药物产品(Truvada?和Atripla?),并且我们发现各种量的替诺福韦二化巧醋半富马酸盐 (式III)。此外,在我们使用湿式制粒工艺的制剂试验期间,我们观察到替诺福韦二化巧醋 富马酸盐(式II)部分转化(约30%)成替诺福韦二化巧醋半富马酸盐(式III)。另一方面,当 使用替诺福韦二化巧醋憐酸二氨盐用于制造药物产品时,我们未观察到API固体形式的变 化。
[0034] 不同的固体形式通常在物理化学性质如溶解度或化学稳定性方面不同。运不仅可 影响药物产品的保存期限,而且还影响生物利用度,且因此影响安全性和效能。替诺福韦二 化巧醋憐酸二氨盐的物理化学性质使得该盐适用于制备药物组合物。
[00巧]表征方法
[0036] XRPD(X-射线粉末衍射法)
[0037] 利用实验室X/pERTPROMPDPANalパical衍射仪获得衍射图,福射使用CuKa (又= 1.542 A)。
[0038] 发生器设定:激发电压45kV,
当前第1页1 2 
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1