双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物 的制备方法。
【背景技术】
[0002] 双（2-乙酰氧基苯甲酸）钙脲（I)为乙酰水杨酸衍生物。本品为乙酰水杨酸钙与尿 素络合的盐，在水中水解为乙酰水杨酸而发挥解热、镇痛和抗炎作用，其疗效同阿司匹林， 副作用低，水溶性好。用于头痛、牙痛、感冒、伤风时的发烧与疼痛，种痘后的发烧与疼痛，神 经痛、腰痛、肌肉痛和月经痛；是国际上唯一批准可用于猪、鸡、牛、兔等所有食品动物的解 热镇痛药，已载入欧洲药典；是国家三类新兽药，农业部唯一批准可用于家禽的解热镇痛 药，水溶性好。现有制备工艺是以乙酰水杨酸为起始原料。乙二醇单甲醚做溶剂，将乙酰水 杨酸、硝酸钙和尿素溶解，在乙醇氨溶液的作用下反应制得双（2-乙酰氧基苯甲酸）钙脲 (I)。在该路线中，由于乙二醇单甲醚为高毒溶剂，沸点高，产品溶剂残留不易除去。另外反 应过程产生副产物硝酸铵，在结晶过程中易包夹产物中影响产品质量，并且收率较低，收率 仅为70 %左右，生产成本高。CN 101575305A公开的方法，是以甲醇或乙醇为溶剂，将乙酰水 杨酸、尿素和硝酸钙加热到30-40°C溶解，降温到0-5°C，通入甲醇或乙醇的氨溶液至中性， 升温至40-45Γ结晶离心、干燥得成品。该方法虽然使用甲醇或乙醇作溶剂避免了上述路线 中使用乙二醇单甲醚作溶剂的缺点，但是，在反应混合液中通入甲醇或乙醇的氨溶液过程 中，目标化合物和副产物硝酸铵同时产生，并从溶液中结晶析出，即使反应体系从l〇°C以下 升温至40-45Γ结晶离心，副产物硝酸铵包夹或吸附在目标化合物中的残留也难彻底除去， 同样影响产品纯度和质量，并且在制备甲醇或乙醇的氨溶液过程中使用液氨也存在安全隐 患。CN 102382013A公开的方法，是将乙酰水杨酸和尿素在水中溶解，将溶液冷却到5-10°C， 分三次将碳酸钙投入到溶液中反应1小时，过滤，滤液加入甲醇析晶，过滤，滤饼再用甲醇浸 泡洗涤5小时，过滤、干燥得产品。该方法虽然避免了上述两种制备方法的缺点，但是该方法 在制备乙酰水杨酸和尿素的水溶液过程中，由于乙酰水杨酸在水中不稳定，易水解产生副 产物水杨酸。碳酸钙的加入是后加入，并且需分次加入，乙酰水杨酸在水中的时间也增长， 因而水解副产物水杨酸不断增加，过滤产物需用甲醇长时间浸泡洗涤，所得产物中副产物 水杨酸指标偏高，影响产物质量和收率。另外，产物的结晶过程需要用大量的甲醇加入的滤 液中才能析出结晶，过滤后，产生大量的甲醇混合母液，回收困难，生产成本高，不适合工业 化生产。由于乙酰水杨酸该化合物在水中溶解度偏小，溶解速度相对较慢，并且在水中易分 解产生副产物水杨酸。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物的制备方法，工艺稳 定、反应条件易于控制、操作简单、收率高、产品质量好。
[0004] 本发明所述的双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物的制备方法，步骤如下：
[0005] (1)在碳酸钙的水悬浮液中，搅拌下加入乙酰水杨酸化合物（m)反应生成乙酰水 杨酸钙化合物（π);
[0006] (2)不经分离再加入尿素络合反应，反应混合液经压滤、减压浓缩得双(2-乙酰氧 基苯甲酸)钙脲化合物（I)粗品；
[0007] (3)双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物（I)粗品加入有机溶剂打浆结晶后，离心得 双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物（I)湿精品，再在氮气和真空交替置换的条件下进行真 空干燥，制得双(2_乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物(I)精品。
[0008] 步骤(1)中所述的化合物(m)、碳酸钙与尿素的当量比为1:1.1-2.0:1.1-1.2。
[0009] 步骤(1)中所述的碳酸钙的粒度标准是微粉级，本工序回收碳酸钙可以套用。
[0010] 步骤(1)中所述的化合物(m)与水的质量比为1:3-4。
[0011] 步骤（1)中所述的加入时间为10-15分钟，反应温度为20 ± 3 °C，反应时间为15-20 分钟。
[0012] 步骤(2)中所述的络合反应时间为5-10分钟;络合反应结束后，将反应液压滤，滤 液进行减压浓缩，加热循环水温度控制在50-75°C，真空度2 _0.09MPa，减压蒸水至釜内有 大量结晶析出几乎无流出物为止，得化合物(I)粗品。
[0013]步骤(3)中所述的有机溶剂为甲醇或乙醇，化合物⑴粗品与有机溶剂的质量比为 1:6-7〇
[0014]步骤(3)中所述的打浆温度为40-50 °C，打浆时间为1 -2小时；结晶温度为8 ± 2 °C， 结晶时间为1-2小时。
[0015] 步骤(3)中所述的氮气和真空交替置换频率为1-2小时进行一次，交换次数为3-4 次。
[0016] 步骤(3)中所述的干燥温度为50-70°C，干燥时间为4-6小时，真空度2 -0.09MPa。
[0017] 步骤(3)中化合物（I)粗品中加入溶剂，保温搅拌打浆，降温结晶，离心、洗涤、干燥 得化合物(I)成品。
[0018] 本发明所述的双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物的制备方法，主要反应如下：
[0019]
[0020] 在快速搅拌下将乙酰水杨酸化合物（ΙΠ )缓缓加入到碳酸钙和水的悬浮液中，控制 反应温度为20±3°C，钙化反应时间为15-20分钟，不经分离加入尿素络合反应时间为5-10 分钟。将反应混合液压滤，滤液减压浓缩，加热循环水温度控制在50-75 °C，真空度2 -0.09MPa，减压蒸水至釜内有大量结晶析出几乎无流出物为止，得化合物（I)粗品。化合物 (I)粗品加入有机溶剂保温打浆，降温结晶，离心、洗涤得化合物（I)湿精品。化合物(I)湿精 品经干燥得化合物（I)成品。
[0021 ]本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
[0022]本发明工艺稳定，反应条件温和，易于控制，生产周期短，能耗低，收率高，产品质 量稳定，HPLC含量99.8%以上，单个最大杂质水杨酸〈0.1 %，后处理简便，回收溶剂可连续 套用，三废少，生产成本低，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0023]以下结合实施例对本发明做进一步描述。
[0024] 实施例1
[0025] (1)在500L反应釜中加入287kg纯化水，搅拌条件下，加入40kg碳酸钙，控制温度20 ±3°C，在10-15分钟内缓缓加入71.66kg乙酰水杨酸，反应15分钟，再加入13.2kg尿素反应5 分钟，压滤(滤饼回收碳酸钙套用至下一个批号）。滤液减压蒸馏结晶釜中，控制加热循环水 温度在50-75°C，真空度2_0.09MPa，减压蒸水至釜内有大量结晶析出（几乎无流出物为 止），得化合物(I)粗品。
[0026] (2)在步骤（1)蒸馏结晶釜中加入638.4kg经过滤甲醇，于50°C搅拌打浆1小时，降 温至8±2°C，保温结晶1小时，离心、洗涤得化合物（I)湿精品。
[0027] (3)将步骤(2)所得的化合物（I)湿精品投入到双锥干燥器中，减压下再通入小流 量氮气进行置换3次，控制干燥温度50°C，真空度2 -0.09MPa，干燥2小时后，用氮气和真空 进行交替置换3次，将干燥温度升至60°C继续干燥1小时，再用氮气和真空进行交替置换3 次，温度升至70°C继续干燥1小时，降温后出料得89.6kg化合物（I)成品，HPLC含量99.91 %。 单个最大杂质(水杨酸含量)〇. 052%，水分0.007%。
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