一种盐酸氨溴索的生产方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种盐酸氨溴索的生产方法。
【背景技术】
[0002]盐酸氨溴索是已知的活性代谢产物，在临床上广泛用于伴有呼吸道异常的分泌的急慢性支气管炎、支气管哮喘、新生儿呼吸道窘迫症以及肺部手术的辅助治疗，具有低毒性，疗效确切等优点。
[0003]盐酸氨溴索亦是一种呼吸系统保护剂，具有抗氧化、抑制炎症介质释放、松弛气道平滑肌、促进肺表面活性物质的合成和分泌等作用。盐酸氨溴索还能增加抗生素在气道中的药物浓度，从而提高抗生素的疗效。
[0004]中国专利CN200710128121.4公开了一种制备氨溴索及其类似物或其盐的方法，将氨溴索的前体酰氨用硼氢化钠还原的方法得到氨溴索产物，盐酸氨溴索纯品收率为88%，但文中未记载相应产物纯度，本发明技术人员重复该专利方案，所得产物纯度小于95%，无法达到药用需求。
[0005]中国专利CN201110445865.5公开了一种盐酸氨溴索的制备方法，直接由简单的中间体I，3-环己二烯在醋酸钯的催化后，在碳酸钾下水解后经由硼氢化钠还原与盐酸成盐，合成得到盐酸氨溴索，所得盐酸氨溴索产物收率为70%?90%，文中未记载相应产物纯度，本发明技术人员重复该专利方案，所得产物纯度为96%左右，也仍然无法达到药用要求标准。
[0006]中国专利CN201210543258.7公开了一种盐酸氨溴索的制备方法，该方法反应过程采用“一锅法”，避免了中间体的分离，操作简单，生产周期短，降低了生产成本，适于工业化生产应用。所得盐酸氨溴索精制过程易于操作，只需进行一次重结晶即能得到纯度在99.9%以上的产品，能够满足制剂生产的需求，但是该专利申请方案中收率约为80%?85%，有必要进一步提尚其转化效率。
[0007]目前盐酸氨溴索的合成基本都要通过关键中间体反式4-氨基环己醇为主要原料来进行，由于在合成关键中间体反式4-氨基环己醇时需要用的高压加氢及旋光拆分，而存在较大的生产风险，因此不适合传统的盐酸氨溴索的合成方法不适合工业化大生产。因此，如何解决现有的盐酸氨溴索的制备方法中存在“分步法”的转化率和“一锅法”产品纯度两难的问题，并且在反式4-氨基环己醇的消除问题上如何选取安全性较高，反应条件需求较低的工艺进行工业化生产是本发明目的之所在。
【发明内容】
[0008]为了解决上述问题，本发明提供了一种盐酸氨溴索的生产方法，生产工艺相对简单，并且所得盐酸氨溴索产物纯度高，达99.2%以上、转化率高，达96%以上。
[0009]为了实现本发明的技术目的，本发明采用如下技术方案。
[0010]一种盐酸氨溴索的生产方法，包括如下步骤:
(a)席夫碱的合成:在干燥的搪瓷玻璃反应釜中，加入3，5-二溴-2-氨基苯甲醛，反式对氨基环己醇，有机溶剂一，升温至回流温度，回流20~30小时，得到目标席夫碱；
(b)氨溴索粗品的合成:在干燥的搪瓷玻璃反应釜中，加入步骤(a)所得的席夫碱和有机溶剂二，搅拌30分钟后，控制温度在30?35°C下，分批次加入硼氢化钾或硼氢化钠，20?25°C下保温反应20h?30h后蒸馏溶剂，降温至O?10°C析出固体，过滤得到氨溴索粗品；
(c)盐酸氨溴索粗品的合成:在洁净的搪瓷玻璃反应釜中，加入有机溶剂三，将步骤(b)中所得氨溴索粗品溶解在有机溶剂三中，滴加盐酸至一定PH值，20?25°C下搅拌30分钟后降温至-10°C养晶1-2小时，得到盐酸氨溴索粗品；
(d)盐酸氨溴索的精制:在洁净的反应釜中，将步骤(c)中所得盐酸氨溴索粗品加入，再加入有机溶剂四和水组成的混合溶剂，升温至回流温度使盐酸氨溴索粗品完全溶解，搅拌，加入活性炭脱色，降温至-5°00°C，养晶I?8h，过滤得到盐酸氨溴索精制品。
[0011]优选的，所述步骤(a)中有机溶剂一是甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、苯或二甲苯中的一种。
[0012]优选的，所述步骤(a)中3，5-二溴-2-氨基苯甲醛、有机溶剂一与反式对氨基环己醇的质量比为2?4:1?4:1。
[0013]优选的，所述步骤(b)有机溶剂二是甲醇、乙醇、丙醇或1-丁醇中的一种，所述有机溶剂二与席夫碱的质量比为2?5:1。
[0014]优选的，所述步骤(b)中硼氢化钾或硼氢化钠与席夫碱的质量比为1:3?8。
[0015]根据权利要求1所述的一种盐酸氨溴索的生产方法，其特征在于:所述步骤(c)中有机溶剂三是丙酮、1-丁酮、2-丁酮、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、二氯乙烷或二氯甲烷中的一种，所述有机溶剂三的质量与氨溴索粗品的质量比为2?10:1。
[0016]优选的，所述步骤(c)中调节溶液的pH为1.0?5.0。
[0017]优选的，所述步骤(d)中，有机溶剂四为乙醇、甲醇、丙醇或1-丁醇中的一种，所述有机溶剂四与盐酸氨溴索粗品的质量比为2?8:1，所述有机溶剂四与水的质量比为1:1。
[0018]优选的，所述步骤(d)中，活性炭的质量为盐酸氨溴索粗品质量的0.5?10%。
[0019]本发明的优异效果是:本发明提供的一种盐酸氨溴索的生产方法，具有生产工艺相对简单，并且所得盐酸氨溴索产物纯度高，可达99.2%以上、转化率高，可达96%以上。
【具体实施方式】
[0020]为了更好的理解本发明，下面结合实施例对发明作详细的说明。
[0021]实施例1
一种盐酸氨溴索的生产方法，包括如下步骤:
(a)席夫碱的合成:在干燥的2000L搪瓷玻璃反应釜中，加入3，5-二溴-2-氨基苯甲醛400kg，反式对氨基环己醇175kg，甲苯175kg，升温至回流温度，回流20小时，得到目标席夫碱；
(b)氨溴索粗品的合成:在干燥的2000L搪瓷玻璃反应釜中，加入步骤(a)所得的席夫碱和甲醇1300kg，搅拌30分钟后，控制温度在30?35 °C下，分批次加入硼氢化钾120kg，20-25 °C下保温反应20h后蒸馏溶剂，降温至O?10°C析出固体，过滤得到氨溴索粗品；
(c)盐酸氨溴索粗品的合成:在洁净的2000L搪瓷玻璃反应釜中，加入丙酮，将步骤(b)中所得氨溴索粗品溶解在丙酮中，滴加盐酸150kg至pH值为3.2，20?25°C下搅拌30分钟后降温至-10°c养晶2小时，得到盐酸氨溴索粗品；
(d)盐酸氨溴索的精制:在洁净的5000L反应釜中，将步骤(c)中所得盐酸氨溴索粗品加入500kg，再加入有乙醇1500kg和水1500kg组成的混合溶剂，升温至回流温度使盐酸氨溴索粗品完全溶解，搅拌，加入活性炭20kg脱色，降温至-5t>(TC，养晶3h，过滤得到盐酸氨溴索精制品482kg，产品纯度为99.2%以上，收率为96%以上。
[0022]实施例2
一种盐酸氨溴索的生产方法，包括如下步骤:
(a)席夫碱的合成:在干燥的2000L搪瓷玻璃反应釜中，加入3，5-二溴-2-氨基苯甲醛450kg，反式对氨基环己醇200kg，甲苯250kg，升温至回流温度，回流20小时，得到目标席夫碱；
(b)氨溴索粗品的合成:在干燥的2000L搪瓷玻璃反应釜中，加入步骤(a)所得的席夫碱和乙醇1200kg，搅拌30分钟后，控制温度在30~35°C下，分批次加入硼氢化钠150kg，20?25°C下保温反应20h后蒸馏溶剂，降温至O?10°C析出固体，过滤得到氨溴索粗品；
(c)盐酸氨溴索粗品的合成:在洁净的2000L搪瓷玻璃反应釜中，加入乙酸乙酯，将步骤
(b)中所得氨溴索粗品溶解在乙酸乙酯中，滴加盐酸180kg至pH值为2.5，20?25°C下搅拌30分钟后降温至-10°C养晶2小时，得到盐酸氨溴索粗品；
(d)盐酸氨溴索的精制:在洁净的5000L反应釜中，将步骤(c)中所得盐酸氨溴索粗品加入563kg，再加入有乙醇1800kg和水1800kg组成