一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于有机化学领域，具体涉及一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法。
【背景技术】
[0002]2-氯-5-甲基吡啶是一种重要的医药、农药中间体。它可用于生产抗艾滋病药替拉那韦(Tipranavir)等医药。也可用于生产卩比虫啉(imidacloprid)、卩比虫清(acetamiprid)等高效、广谱、安全、作用机理新颖的杀虫剂。
[0003]2-氯-5-甲基吡啶现有的合成方法主要有的3-甲基吡啶直接氯化法、3-甲基吡啶氧化氯化法、2-氨基-5-甲基吡啶氯化法、以及环合氯化法等。
[0004]桑德迈尔反应(Sandmeyer React1n)，是一种制备氯代芳经常见而重要的方法。该方法通过芳胺和亚硝酸盐及过量的盐酸反应生成芳香重氮盐，再在氯化亚铜的催化下得到氯代芳烃。此方法操作简便，但是选择性不高，有副产羟基化合物生成，后处理不易，三废多。
[0005]美国专利US5283338改进了传统的桑德迈尔反应来制备2-氯-5-甲基吡啶。将亚硝酰氯和氯化氢气体通入到2-氨基-5-甲基吡啶的水或盐酸溶液中，反应制得2-氯-5-甲基吡啶。该方法规避了重金属铜盐，但是收率仅83.9%，同时副产2-羟基-5-甲基吡啶。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是克服现有2-氨基-5-甲基吡啶合成2-氯-5-甲基吡啶技术中收率偏低的冋题，提供一种2-氯-5-甲基P比啶的制备方法。
[0007]本发明的目的可以通过以下措施达到:
[0008]—种2_氣_5_甲基P比啶的制备方法，该方法以2_氛基_5_甲基P比啶为原料，在氣化物存在下，与亚硝酰氯(NOCl)反应得到2-氯-5-甲基吡啶;所述的氯化物为多价金属或多价非金属氯化物。
[0009]在一些实施方案中:2-氨基-5-甲基吡啶与亚硝酰氯摩尔比为1: 0.1?10;优选:2_氨基-5-甲基吡啶与亚硝酰氯摩尔比优选为1:1?1.5;最优选:2-氨基-5-甲基吡啶与亚硝酰氯摩尔比最优选为1: 1.1?1.3。
[0010]在一些实施方案中:所述的氯化物选自三氯化铝、四氯化硅、三氯化磷、五氯化磷、二氯化硫、四氯化硫、四氯化钛和六氯化钨中至少一种。
[0011]优选地:所述的氯化物选自三氯化铝、四氯化硅和三氯化磷中的至少一种。
[0012]在一些实施方案中:2_氨基-5-甲基吡啶与氯化物的摩尔比为1:0.1?10;优选:2-氨基-5-甲基吡啶与氯化物的摩尔比为1: 0.2?1.5;最优选:2-氨基-5-甲基吡啶与氯化物的摩尔比为1:0.5?0.7。
[0013]在一些实施方案中:反应溶剂选自脂肪族或芳香族烃类或卤代烃。优选:反应溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二氯苯、对氯三氟甲苯、甲苯和二甲苯中的至少一种。最优选:反应溶剂选自二氯甲烷、对氯三氟甲苯和甲苯中的至少一种。
[0014]在一些实施方案中:反应温度为-60?120°C ;优选反应温度为-10?80°C ;最优选反应温度为30?40 °C。
[0015]在一些实施方案中:反应压力为0.01?IMPa，优选常压反应。
[0016]在一些实施方案中:2_氨基-5-甲基吡啶与溶剂的质量比为1:0.1?50;优选:2_氨基-5-甲基吡啶与溶剂的质量比优选为1:5?15。
[0017]有益效果
[0018]本发明技术方案中由于非水溶剂和氯化物的存在，抑制了副产2-羟基-5-甲基吡啶的生成，从而提尚了广物2-氯-5-甲基卩比啶的收率。
【具体实施方式】
[0019]下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此:
[0020]实施例1
[0021]室温条件下，在250mL四口烧瓶里加入溶剂二氯甲烷150g，2-氨基-5-甲基吡啶10.88(0.111101)，搅拌溶解后，滴加三氯化磷8.38(0.0611101)，反应温度30?35°(:，用时20分钟。滴加完毕，通入亚硝酰氯7.9g(0.12mol)，反应温度30?35°C，用时30分钟，再保温反应20分钟。反应产物用液碱室温中和，二氯甲烷萃取所得有机相精馏得2-氯-5-甲基吡啶12.2g(0.096mol)，收率96%，纯度99.9%。
[0022]实施例2
[0023]室温条件下，在250mL四口烧瓶里加入溶剂二氯甲烷150g，2-氨基-5-甲基吡啶10.8g(0.1mol)，搅拌溶解。滴加三氯化磷8.3g(0.06mol)，同时通入亚硝酰氯7.9g(0.12mol)，反应温度30?35°C，用时30分钟，再保温反应20分钟。反应产物用液碱室温中和，二氯甲烷萃取所得有机相精馏得2-氯-5-甲基吡啶12.1g(0.095mol)，收率95%，纯度99.9%。
[0024]实施例3
[0025]溶剂由二氯甲烷替换为对氯三氟甲苯，反应温度提高到50?55°C，其他条件同实施例I，得2-氯-5-甲基吡啶12.2g(0.096moI)，收率96 %，纯度99.9 %。
[0026]实施例4
[0027]溶剂由二氯甲烷替换为甲苯，反应温度提高到50?55°C，其他条件同实施例1，得2-氯-5-甲基吡啶 12.2g(0.096moI)，收率96 %，纯度99.9 %。
[0028]实施例5
[0029]氯化物由三氯化磷替换为四氯化硅8.5g(0.05moI)，其他条件同实施例1，得2_氯-5-甲基吡啶 12.1g(0.095mol)，收率 95%，纯度 99.9%。
[0030]实施例6
[0031]氯化物由三氯化磷替换为三氯化铝9.3g(0.07mol)，三氯化铝固体颗粒连续加入，其他条件同实施例1，得2-氯-5-甲基吡啶12.2g(0.096moI)，收率96%，纯度99.9%。
[0032]实施例7
[0033]氯化物由三氯化磷替换为四氯化硫12.2g(0.07moI)，通入反应体系，温度降低到_20?-15°C，用时3小时，再保温反应2小时。其他条件同实施例1，得2-氯-5-甲基吡啶11.8g(0.093mol)，收率93%，纯度99.9% 0
[0034]实施例8
[0035]氯化物三氯化磷用量增加为13.8g(0.1mol)，其他条件同实施例1，得2-氯-5-甲基啦啶 12.2g (0.096mo I)，收率96 %，纯度99.9 %。
[0036]实施例9
[0037]亚硝酰氯用量调整为6.6g(0.1mol)，其他条件同实施例1，得2_氯_5_甲基吡啶12.2g(0.096mol)，收率96%，纯度99.9%。
[0038]实施例10
[0039]亚硝酰氯用量调整为9.8g(0.15mol)，其他条件同实施例1，得2-氯-5-甲基吡啶12.2g(0.096mol)，收率96%，纯度99.9%。
【主权项】
1.一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法，其特征在于:该方法以2-氨基-5-甲基吡啶为原料，在氯化物存在下，与亚硝酰氯(NOCl)反应得到2-氯-5-甲基吡啶;所述的氯化物为多价金属或多价非金属氯化物。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:2_氨基-5-甲基吡啶与亚硝酰氯摩尔比为1:0.1?10;优选:2_氨基-5-甲基吡啶与亚硝酰氯摩尔比优选为1:1?1.5;最优选:2-氨基-5-甲基吡啶与亚硝酰氯摩尔比最优选为1: 1.1?1.3。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述的氯化物选自三氯化铝、四氯化硅、三氯化磷、五氯化磷、二氯化硫、四氯化硫、四氯化钛和六氯化钨中至少一种。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于:所述的氯化物选自三氯化铝、四氯化硅和三氯化磷中的至少一种。5.根据权利要求1、3或4任一项所述的制备方法，其特征在于:2-氨基-5-甲基吡啶与氯化物的摩尔比为1: 0.1?1;优选:2-氨基-5-甲基吡啶与氯化物的摩尔比为1:0.2?1.5;最优选:2-氨基-5-甲基吡啶与氯化物的摩尔比为1:0.5?0.7。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:反应溶剂选自脂肪族或芳香族烃类或卤代烃。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于:反应溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二氯苯、对氯三氟甲苯、甲苯和二甲苯中的至少一种。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于:反应溶剂选自二氯甲烷、对氯三氟甲苯和甲苯中的至少一种。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:反应温度为-60?120°C;优选反应温度为-10?80°C。10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于:反应温度为30?40°C。
【专利摘要】本发明公开了一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法，属于有机化学领域。该方法以2-氨基-5-甲基吡啶为原料，在氯化物存在下，与亚硝酰氯(NOCl)反应得到2-氯-5-甲基吡啶。本发明生产工艺简便，收率高，以2-氨基-5-甲基吡啶计收率可达到96％。
【IPC分类】C07D213/61
【公开号】CN105622494
【申请号】CN201610099331
【发明人】薛谊, 丁永山, 陈新春, 蒋剑华, 钟劲松, 刘善和
【申请人】南京红太阳生物化学有限责任公司, 安徽国星生物化学有限公司
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2016年2月23日