一种瑞舒伐他汀钙关键中间体的制备方法

文档序号:9857621阅读:805来源:国知局
一种瑞舒伐他汀钙关键中间体的制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及瑞舒伐他汀钙,具体涉及瑞舒伐他汀钙关键中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 瑞舒伐他汀钙,化学名:(3R,5S,6E) -7- [4- (4-氟苯基)-6-异丙基-2- (N-甲 基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶]-3, 5-二羟基-6-庚烯酸钙,是全合成单一对映异构体的新 一代他汀类药物,属于HMG-CoA还原酶抑制剂,可降低升高的低密度胆固醇、总胆固醇、甘 油三酯和脱辅基蛋白B浓度,同时升高高密度胆固醇的浓度,可用于原发性高胆固醇血症 和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族性高胆固醇血症的综合治疗。其结构式如下:
[0003]
[0004] 本发明涉及的式I所示化合物是制备瑞舒伐他汀钙的重要中间体,欧洲专利 EP521471公开了一种瑞舒伐他汀钙的合成方法,其中就涉及到所述中间体的制备方法,该 工艺的主要步骤如下所示:
[00051 F
[0006] 该工艺的主要缺陷是:1、工艺中需要用到DDQ (2, 3-二氯-5,6-二氰基1,4苯醌), 该化合物毒性非常大;2、工艺中使用的4-甲基吗啉-N-氧化物、TPAP(过钌酸四丙基铵) 及DIBAL-H都非常昂贵;3、DIBAL-H还原需要在低温下反应(-70~-40°C ),耗能、设备和 生产成本都会很大,很不利于工业化声场;4、反应收率低。

【发明内容】

[0007] 针对现有技术存在的上述问题和缺陷,本发明的目的是提供一种操作简单、成本 低、易于实现规模化的制备瑞舒伐他汀钙中间体式I的方法,以满足工业化制备的要求。
[0008] 本发明的目的是这样实现的:
[0009] -种瑞舒伐他汀钙中间体式I的制备方法,采用如下反应路线制的:
[0010] Ι?Ι ΓΙ.
'
[0011] a)以对氟苯乙酮与异丁酸乙酯在碱性条件下经过缩合反应制得1-(4-氟苯 基)-4-甲基戊-1,3-二酮(化合物IV);
[0012] b)化合物IV与甲基胍盐酸盐发生关环反应得到4- (4-氟苯基)-6-异丙基-N-甲 基嘧啶-2-胺(化合物III);
[0013] C)化合物III与甲磺酰氯发生取代反应得到4- (4-氟苯基)-6-异丙基-2-[ (N-甲 基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶(化合物II);
[0014] d)化合物II与DMF和三氯氧磷发生Vilsmeier反应得到5_(甲酰基)-4-(4-氟 苯基)-6-异丙基-2-[ (N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶(化合物I)。
[0015] 所述碱选自钠、钠氢、乙醇钠中的一种或几种组合。
[0016] 步骤a)中对氟苯乙酮与异丁酸乙酯在碱性条件下0~90°C进行反应制备化合物 IV;其中对氟苯乙酮、异丁酸乙酯和碱的摩尔比以1 : 0.9~1.1 : 1.5~4为佳。
[0017] 作为优选方案的反应过程为:氮气保护下,将1. 5~4倍量的碱(物质的量为单 位)溶于醇溶剂中,搅拌下加入1倍量的对氟苯乙酮(物质的量为单位)和1~1. 5倍量 的异丁酸乙酯(物质的量为单位)。在0~90°C搅拌反应4~8h,最后经分离提纯得到式 IV的化合物。反应选用的醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇,优选异丙醇。
[0018] 步骤b)中化合物IV与甲基胍酸盐和氢氧化钾在60~80°C下反应得到式III化 合物;其中化合物IV、甲基胍盐酸盐与氢氧化钾的摩尔比以1 : 1~1.5 : 2. 5~4为佳。
[0019] 作为优选方案的反应过程为:将1倍量的化合物IV(物质的量为单位),1~1. 5 倍量的甲基胍盐酸盐(物质的量为单位)和2. 5~4倍量的氢氧化钾(物质的量为单位) 溶于有机溶剂,在60~90°C下搅拌反应12h,最后经分离提纯得到式III的化合物。反应 选用的有机溶剂为无水乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃,优选溶剂为异丙醇。
[0020] 步骤c)中化合物III与甲磺酰氯在惰性气体保护下于0~25°C下反应制备式II 化合物;其中化合物III、三乙胺和甲磺酰氯的摩尔比以1 : 3~5 : 1~1.2为佳;
[0021] 作为优选方案的反应过程为:将1倍量的化合物III (物质的量为单位),3~5倍 量的三乙胺(物质的量为单位)和1~1.2倍量的甲磺酰氯(物质的量为单位)溶于有机 溶剂,在0~25°C下搅拌反应12~36h,最后经分离提纯得到式II的化合物。该反应溶剂 选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯,优选二氯甲烷。
[0022] 步骤d)中化合物II与DMF和三氯氧磷发生Vilsmeier反应得到化合物I ;其中 化合物II、DMF和三氯氧磷的摩尔比以1 : 1~1. 1 : 1~2. 5为佳。
[0023] 作为优选方案的反应过程为:将1~2. 5倍量三氯氧磷(物质的量为单位)于反 应瓶中,滴加1倍量化合物II (物质的量为单位)和1~1. 1倍量的N,N-二甲基甲酰胺混 合溶液。在98~108°C搅拌反应4~6小时,最后分离提纯得到化合物I。
[0024] 技术效果
[0025] 本发明以对氟苯乙酮与异丁酸乙酯为起始原料,原料来源广泛,价廉易得。在关环 过程中没有使用到毒性巨大的DDQ,有效保证了操作人员的安全,符合绿色化学的理念。工 艺中没有使用到4-甲基吗啉-N-氧化物、TPAP (过钌酸四丙基铵)、DIBAL-H等非常昂贵的 物料,有效降低了生产成本。本发明反应条件温和,能耗低,不需要特殊的反应设备,而且操 作简单,可实现一锅进行,易于规模化生产。本发明所用溶剂可实现同步回收,不仅节约了 成本,还保护了环境。总之,采用本发明方法可更好地满足工业化批量生产瑞舒伐他汀钙中 间体(式I)的要求,具有显著性工业应用价值。
【具体实施方式】
[0026] 下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。
[0027] 实施例1 :1- (4-氟苯基)-4-甲基戊-1,3-二酮(化合物IV)的合成
[0028]
[0029] 向0. 5L的三口烧瓶中加入150g异丙醇,后分批加入6. 9g钠,强烈搅拌钠溶解完 全后,滴加对氟基苯乙酮13. 81g(0. lmol)和异丁酸乙酯11. 62g(0. lmol)溶于80g异丙醇 的溶液。反应液于82°C回流反应6h,再冷却至室温,搅拌过夜。大量产品析出,过滤得类白 色成品,40°C鼓风烘箱烘干至恒重,得18g,收率86%。核磁数据(1HNMR,500MHz,内标TMS, 溶剂 CDC13)如下:1.30(d,J = 7.0Hz,6H,CH3),2.61(m,lH,CH),4. 15(s,lH,CH2),7. 18 ~ 7· 12 (m,2H,Ar-H),7· 93 ~7· 87 (m,2H,Ar-H)。
[0030] 实施例2 :4-(4-氟苯基)-6-异丙基-N-甲基嘧啶-2-胺(化合物III)的合成
[0031]
IV 111
[0032] 向250ml的三口烧瓶中加入10. 4g(0. 05mol)化合物IV、6g(0. 055mol)甲基胍盐 酸盐,8. 4g(0.15mol)氢氧化钾、100ml异丙醇,升温回流反应过夜。反应结束,减压蒸馏除 去异丙醇,自然冷却至l〇°C,过滤,少量异丙醇淋洗滤饼,所得滤饼于50°C真空烘箱烘干至 恒重。得灰白色固体11.4g,收率93%。核磁
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