一种n-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-n’-丙基磺酰胺 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药研究领域，具体涉及一种Ν-[5-(4-溴苯基）-6-[2-[ (5-溴-2-嘧 啶基）氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-Ν' -丙基磺酰胺化合物（马西替坦化合物）及其临床应 用。
【背景技术】
[0002] 肺动脉高压（ΡΑΗ)是由已知或未知原因引起肺动脉压力异常升高的疾病，最终导 致右心力衰竭甚至死亡，平均生存期仅为2. 8年ΡΑΗ的治疗一直是医学界的挑战，除了常 规治疗和钙通道阻滞剂治疗外，靶向治疗如内皮素受体拮抗剂前列环素及其类似物等在动 脉型ΡΑΗ的治疗中发挥了重要的作用。肺动脉高压是严重威胁人类健康的心血管疾病， 药物是其主要治疗手段Actelion公司开发的用于肺动脉高压的新型药物Ν-[5-(4-溴苯 基）-6-[2-[ (5-溴-2-嘧啶基）氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-Ν' -丙基磺酰胺（即马西替坦， macitentan，CAS :441798-33-0)是内皮素受体A (ΕΤΑ)和内皮素受体Β(ΕΤΒ)的双重拮抗剂 临床前研究和临床试验结果表明马西替坦能有效延缓肺动脉高压患者的的疾病进展，延长 患者的生存期，改善患者的生活质量，且肝肾毒性低，药物相互作用少。
[0003] 马西替坦（也译作马西滕坦）是一种口服的ΕΤΑ和ΕΤΒ双重拮抗剂，商品名为 Opsumit，于2013年10月18日获得FDA的批准，10mgd_1，用于ΡΑΗ的治疗，与已经上市的 波生坦相比，马西替坦有更好的组织分布，与ETR亲和性更高，且药物相互作用少，药物耐 受性和安全性都令人满意，因此成为广受关注的PAH治疗的新型药物。
[0004] 马西替坦的化学合成路线如下：
[0005]
【发明内容】
[0006] 本发明的一个目的在于提供一种N-[5-(4-溴苯基）-6-[2-[ (5-溴-2-啼陡基） 氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-Ν' -丙基磺酰胺化合物，其特征在于其X-射线粉末衍射图在 反射角 2 Θ 约为 11. 3±0· 2,12. 9±0· 2,15. 9±0· 2,18. 0±0· 2,，18. 5±0· 2,19. 9±0· 2， 21. 9±0· 2,23· 3±0· 2,25· 3±0· 2,26· 6±0· 2 处有特征吸收峰。
[0007] 上述的化合物，具有与附图1类似图谱。
[0008] 上述化合物，可以用于制备片剂、胶囊、颗粒剂、注射液和冻干粉针制剂。
[0009] 本发明的一个目的在于提供上述化合物的制备方法，在约0°C~约65°C温度下， 从包含约〇· 05g/mL~约0· 5g/mL的N-[5-(4-溴苯基）-6-[2-[ (5-溴-2-啼陡基）氧]乙 氧基]-4-嘧啶基]-Ν' -丙基磺酰胺的有机溶剂中结晶得到。
[0010] 上述化合物的制备方法，在约0°C~约65°C温度下，从包含约0. 05g/mL~约0. 5g/ mL的N- [5- (4-溴苯基）-6- [2- [ (5-溴-2-嘧啶基）氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-Ν' -丙基磺 酰胺在醇、醋酸酯、氯代烷溶液中滴加 C5 s烷烃或C5 6醚或石油醚结晶得到。
[0011] 上述化合物的制备方法，所述C5 s烷烃选自戊烷、己烷、庚烷或辛烷中的一种或多 种。
[0012] 上述化合物的制备方法，所述C5 6醚为异丙醚或甲基叔丁基醚。
[0013] 本发明的一个目的在于提供一种N-[5-(4-溴苯基）-6_[2-[ (5-溴-2-啼陡基） 氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-Ν' -丙基磺酰胺化合物，是于在约0°C~约65°C温度下，从包含约 0· 05g/mL~约0· 5g/mL的N- [5- (4-溴苯基）-6- [2- [ (5-溴-2-嘧啶基）氧]乙氧基]-4-嘧 啶基]-Ν' -丙基磺酰胺的醇、醋酸酯、氯代烷溶液中结晶得到。
[0014] 本发明的一个目的在于提供一种Ν-[5-(4-溴苯基）-6_ [2-[ (5-溴-2-啼陡基） 氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-Ν' -丙基磺酰胺化合物，是在约0°C~约65°C温度下，从包含约 0· 05g/mL~约0· 5g/mL的N- [5- (4-溴苯基）-6- [2- [ (5-溴-2-嘧啶基）氧]乙氧基]-4-嘧 啶基]-Ν' -丙基磺酰胺的乙醇溶液中，滴加己烷结晶得到。
[0015] 本发明的又一个目的在于提供上述化合物在用于制备治疗肺动脉高压药物中的 应用。
【附图说明】
[0016] 图1本发明马西替坦化合物的粉末X射线衍射图；
[0017] 图2实施例1马西替坦化合物在60°C 3月加速试验后的粉末X射线衍射图
【具体实施方式】
[0018] 以下结合实施例对本发明作进一步说明，使本领域专业技术人员可以更好地理解 本发明，但该实施例并不以任何形式限制本发明的范围。
[0019] 实施例1
[0020] 加入马西腾坦粗品约5g、120ml乙酸乙酯，升温至70°C，搅拌下至固体溶解完全， 加入lg活性炭，保温搅拌脱色5分钟，过滤，滤饼用3ml热乙酸乙酯淋洗，收集滤液，滤液 于60°C下减压浓缩至干，残留固体中加入25ml乙酸乙酯，升温回流下滴加6ml正己烷。滴 毕，搅拌下自然降至室温，再冰水浴降至l〇°C保温搅拌析晶30分钟以上，抽滤，滤饼用冷的 3ml (乙酸乙酯\正己烷=1 :1，v/v)淋洗，得滤饼。滤饼于60°C下真空干燥得白色固体马 西腾坦成品约4. 5g。
[0021] 实施例2
[0022] 结晶工艺为5g粗品加入3倍的良溶剂（V/W)二氯甲烷，升温到固体溶解到溶液澄 清，加入活性炭，搅拌过滤，滤饼用热的良溶剂甲醇淋洗，减压浓缩至〇. 05-0. 5g/ml的浓缩 液，滴加3-20倍的不良溶剂（V/W)甲基异丁基甲酮，自然降温到室温，抽滤，滤饼用不良溶 剂石油醚淋洗，在30-70°C减压干燥后得产品，类白色固体1. 37g。
[0023] 实施例3
[0024] 结晶工艺为5g粗品加入3倍的良溶剂（V/W)二氯甲烷，升温到固体溶解到溶液澄 清，加入活性炭，搅拌过滤，滤饼用热的良溶剂甲醇淋洗，减压浓缩至〇. 05-0. 5g/ml的浓缩 液，滴加3倍的不良溶剂（V/W)甲基异丁基甲酮，自然降温到室温，抽滤，滤饼用不良溶剂石 油醚淋洗，在30-70°C减压干燥后得产品，类白色固体1. 42g。
[0025] 实施例4
[0026] 结晶工艺为5g粗品加入12倍的良溶剂（V/W)二氯甲烷，升温到固体溶解到溶液 澄清，加入活性炭，搅拌过滤，滤饼用热的良溶剂甲醇淋洗，减压浓缩至〇. 05-0. 5g/ml的 浓缩液，滴加5倍的不良溶剂（V/W)甲基异丁基甲酮，自然降温到室温，抽滤，滤饼用不良溶 剂石油醚淋洗，在30-70°C减压干燥后得产品，类白色固体1. 45g。
[0027] 实施例5
[0028] 结晶工艺为5g粗品加入28倍的良溶剂（V/W)二氯甲烷，升温到固体溶解到溶液 澄清，加入活性炭，搅拌过滤，滤饼用热的良溶剂甲醇淋洗，减压浓缩至〇. 05-0. 5g/ml的浓 缩液，滴加8倍的不良溶剂（V/W)甲基异丁基甲酮，自然降温到室温，抽滤，滤饼用不良溶剂 石油醚淋洗，在30-70°C减压干燥后得产品，类白色固体1. 18g。
[0029] 实施例6
[0030] 结晶工艺为5g粗品加入35倍的良溶剂（V/W)二氯甲烷，升温到固体溶解到溶液 澄清，加入活性炭，搅拌过滤，滤饼用热的良溶剂甲醇淋洗，减压浓缩至〇. 05-0. 5g/ml的浓 缩液，滴加20倍的不良溶剂（V/W)甲基异丁基甲酮，自然降温到室温，抽滤，滤饼用不良溶 剂石油醚淋洗，在30-70°C减压干燥后得产