用于制备抗病毒化合物的方法

用于制备抗病毒化合物的方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用 本申请是国际申请日为2011年7月15日的发明名称为"用于制备抗病毒化合物的方法" 的PCT/US2011/044283号发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家 申请号为201180044545.7并且其要求2011年2月18日提交的第61/444,475号美国临时申请 和2010年7月16日提交的第61/365，293号美国临时申请的优先权，其整体内容通过引用并 入本文。
技术领域
[0002] 本公开涉及：（a)用于制备特别用于抑制丙型肝炎病毒（HCV)的化合物及其盐的 方法；（b)用于制备所述化合物和盐的中间体；（c)包含所述化合物或盐的药物组合物；以 及(d)使用这类组合物的方法。
[0003] 背景 丙型肝炎是由称为HCV的亲肝病毒引起的血液传播性、传染性、病毒性疾病。迄今为止 知道至少六种不同的HCV基因型（在各个基因型内具有几种亚型）。在北美洲，HCV基因型la 占主导地位，随后是HCV基因型lb、2a、2b和3a。在美国，HCV基因型1、2和3最常见，约80%的丙 型肝炎患者具有HCV基因型1。在欧洲，HCV基因型lb占主导地位，随后是HCV基因型2a、2b、2c 和3a。发现HCV基因型4和5几乎完全在非洲。如下文讨论的，患者的HCV基因型在决定患者对 治疗的可能反应以及需要这种治疗的时间中是临床重要的。
[0004] HCV感染能导致通常无症状的肝脏炎症（肝炎），但随后的慢性肝炎能导致肝硬化 (肝脏的纤维化疤痕）、肝癌和/或肝功能衰竭。世界卫生组织估计全世界约1.7亿人患有慢 性HCV，并且全球每年约三百万至约四百万新增感染者。根据美国疾病控制与预防中心，美 国约有四百万人感染HCV。与人类免疫缺陷病毒（HIV)的协同感染是常见的，并且在HIV阳 性群体中HCV感染的比例更高。
[0005] 存在很小的自发清除病毒的机会，但大多数患有慢性丙型肝炎的患者在没有治疗 的情况下不会清除它。治疗的适应症通常包括证实HCV感染和持续性异常肝功能测试。有主 要用于治疗丙型肝炎的两种治疗方案:单一治疗(使用干扰素药剂-"常规"或长效聚乙二 醇化干扰素)和联合治疗(使用干扰素药剂和利巴韦林）。注入血流的干扰素通过支持对HCV 的免疫反应起作用;并且认为口服使用的利巴韦林通过防止HCV复制起作用。单独服用利巴 韦林不能有效抑制HCV水平，但干扰素/利巴韦林组合比单独的干扰素更有效。通常，根据 HCV基因型，使用聚乙二醇化干扰素 α和利巴韦林的组合治疗丙型肝炎24周或48周。
[0000]治疗的目标是持续病毒反应-意思是在完成治疗后在血液中的HCV是不可测量 的。下列使用聚乙二醇化干扰素 α和利巴韦林的组合的治疗，在24周的治疗期间在患有HCV 基因型2和3的人中出现约75%或更好的持续治愈率（持续病毒反应），在48周的治疗下在患 有HCV基因型1的那些中出现约50%的持续治愈率（持续病毒反应），并且在48周的治疗期间 在患有HCV基因型4的那些中出现约65%的持续治愈率（持续病毒反应）。
[0007]治疗可能是身体上需要的，特别对于具有药物或酒精滥用先前历史的那些，因为 干扰素和利巴韦林具有许多副作用。常见的干扰素相关的副作用包括流感样症状、极度疲 劳、恶心、食欲不振、甲状腺病症、高血糖、脱发和注射部位的皮肤反应。可能的严重干扰素 相关的副作用包括精神病（例如，自杀行为）、心脏问题（例如，心脏病发作、低血压）、其它 内部器官损伤、血液问题（例如，血球计数下降严重不足）和新的或恶化的自身免疫疾病 (例如，类风湿性关节炎）。利巴韦林相关的副作用包括贫血、疲劳、易怒、皮疹、鼻塞、鼻窦炎 和咳嗽。利巴韦林还能导致出生缺陷，因此女性患者和男性患者的女性伴侣在治疗期间和 此后六个月必须避免怀孕。
[0008] 一些患者因为上述严重副作用而不完成治疗;其它患者(无反应者)尽管治疗但继 续具有可测量的HCV水平;并且还有其它患者(复发者)显示在治疗期间清除病毒，但在完成 治疗方案后的某一时间病毒恢复。因此，仍亟需替代组合物和治疗方法（以与干扰素药剂 和/或利巴韦林组合使用或代替干扰素药剂和/或利巴韦林使用）以预防源自丙型肝炎的肝 损伤的发展。本公开提供了用于制备一种这类化合物一 N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3，4_二氢嘧啶-1(2H)_基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基）甲磺酰胺（化合物(A))-及其盐的方 法。
[0009] 概述 本公开涉及用于制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-l(2H)-基)-2-甲氧基苯基）萘-2-基）甲磺酰胺（化合物(A))或其盐的方法，其中所述方法包括磺酸盐 (化合物(5))的磺酰胺化。
[0010] 本公开还涉及通过上述方法制备的化合物(A)及其盐。
[0011] 本公开还涉及通过上述方法制备的化合物(A)及其钾盐或钠盐。
[0012] 本公开还涉及用于制备化合物(5)的方法。
[0013]本公开还涉及化合物(4)。
[0014] 本公开还涉及用于制备化合物（4)的多种中间体以及用于制备那些中间体的方 法。
[0015] 本公开还涉及包含通过上述方法制备的化合物(A)或其盐的组合物（包括药物组 合物）。任选地，组合物能包含一种或多种另外的治疗剂。
[0016] 本公开还涉及使用上述化合物和组合物来例如抑制核糖核酸（RNA)病毒（包括 HCV)的复制或治疗通过抑制HCV RNA聚合酶（包括丙型肝炎)可治疗的疾病的方法。
[0017] 本公开的另外益处对于本领域技术人员而言是明显的。
[0018] 详述 该详细描述仅意图使本领域其它技术人员了解本公开、其原理及其实际应用使得本领 域其它技术人员可以其多种形式改编和应用本公开，因为它们可能最适合于特殊用途的要 求。该描述及其具体实施例仅意图用于说明的目的。因此，本公开不局限于该专利申请中描 述的实施方案并可进行多种修改。
[0019] A.用于制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2!〇-基)-2-甲氧 基苯基)萘-2-基）甲磺酰胺（化合物I)和相应的盐的方法。
[0020] 如上所述，本公开部分涉及用于制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢 嘧啶-1(2H)_基)-2-甲氧基苯基）萘-2-基）甲磺酰胺（化合物(A))或其盐的方法。化合物 (A)的盐可为钾盐、钠盐或任何其它合适的盐。在实施方案中，化合物(A)的盐为钾盐。在实 施方案中，化合物(A)的盐为钠盐。所述方法包括化合物(5)的磺酰胺化，其中Rla为芳基，例 如对甲苯基或苯基、甲基、乙基、三氟甲基、全氟丁基或全氟丁基的异构体以及其它高级和 低级同系物，例如但不限于全氟戊基、全氟己基和全氟辛基：
[0021] 在一个实施方案中，所述方法包括6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1 (2H)-基）_2_甲氧基苯基）萘_2_基1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氣丁烧-1-横酸酯（化合物 (5a))的磺酰胺化：
[0022] 可使用过渡金属催化剂前体和配体将化合物(5)磺酰胺化。
[0023] 在实施方案中，配体具有相应于式(I)的结构的结构，
其中X为含磷的杂环。
[0024] Ar1和Ar2各自独立地为芳基或杂芳基。AP-Ar2基团的实例在式（1-1 )-(1-42)中给 出




其中X为膦； V1、V2、V3和V4独立地选自CR1或N; V5、V6、V7、V8和V9独立地选自CR 2或N; W1、W2、W3独立地选自CR1、顺1、N和0; W4为C或N; W5为C或N; W6、W7、W8和W9独立地选自CR2、NR 2、N和0;并且 环C，在每次出现时独立地为稠合的芳基或稠合的杂芳基，其为未取代的或分别被R1和 R2取代任意次数，所述次数依赖于例如稳定性和化合价规则。
[0025] ξ. . j表示5-或6-元环是芳香族的。
[0026] Ar1和Ar2各自独立地分别被诸如一个或多个R1和R2的基团任选取代。Ar 1和Ar2可分 别独立地被R1和R2取代任何次数，所述次数依赖于例如稳定性和化合价规则。在任何通式 (1-1)-(1-42)中缺少R基团以常规方式表示所述位置被氢原子占据。
[0027]在实施方案中，当基团R1和R2用于与过渡金属化合物结合的催化剂组合物时，它们 可为不干扰配体的催化作用的任选取代基。在实施方案中，R1和R2在每次出现时独立地选自 氛;氣基;羟基;氛基；卤素;烷基;烯基;炔基；卤代烷基；卤代烷氧基;氧代烷基;烷氧基;烧 基氨基;二烷基氨基;被基团任选取代的环烷基，所述基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰 基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基;被基团任选取代的环烷氧基，所述基团例如烷基、烯基、 炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基;被基团任选取代的5-或6-元杂芳基，所 述基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基;被基团任选取代 的苯基，所述基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基;羟基 烷基;羟基烷氧基;烷氧基烷基;氨基烷基;N-烷基氨基烷基;N，N-二烷基氨基烷基;N，N，N-三烷基铵烷基;1 1-(：(0)-01?1'、1^1-?(0)-(01?1'）2或1 1-3(0)2-01?1'，其中11为键或亚烷基，并且 R1'选自氢、烷基和羟基烷基;L2-0-C(0)-R2'，其中L 2为键或亚烷基，并且R2'为烷基或羟基烷 基;L3-C(0)-NR 3'R4'，其中L3为键或亚烷基，并且R3'和R 4'各自独立地选自氢、烷基和羟基烷 基;L4-NR5' -C(0) -R6'，其中L4为键或亚烷基，R5'为氢或烷基，并且R6'为烷基或羟基烷基;氨 磺酰基;N-(烷基)氨磺酰基;N，N-(二烷基)氨磺酰基;磺酰胺基;硫酸基;烷基硫基和硫代烷 基;或者R1和R2连接在一起以形成亚烷基或-〇_(CH2)m-〇-，其中m为1、2、3或4。
[0028] 在实施方案中，如在各式(1-1)-(1-42)中所示的各个取代的R1和R2独立地为烷基、 烷氧基、^烷基氣基、卤代烷基、氣烷基或苯基。在实施方案中，烷基为Cl -C3烷基，烷氧基为 &-C3烷氧基并且卤代烷基和氟烷基的烷基为&-C3烷基。烷基的实例包括甲基、乙基和异丙 基。烷氧基的实例包括甲氧基和异丙氧基。卤代烷基的实例包括三氟甲基。二烷基氨基的实 例包括二甲基氨基。
[0029] 在实施方案中，X为含磷的式(la)的杂环。
[0030] 在这些配体中，丄边衍:iciTJitA k僻求ilHpJiosphacycle)"）的磷杂环 (phosphorus heterocycle)通过磷原子与取代的芳香族环连接，所述芳香族环反过来在与 磷杂环邻近的或邻位碳原子处被另一芳香族环取代。磷杂环包含三个或多个环原子包括磷 原子和两个直接与磷原子连接的环碳。环A可为磷单环杂环、二环杂环或三环杂环。环A包含 除了式（la)的磷和2个碳环原子之外的0至9个环原子。各个环原子可独立地选自碳、氧、氮 和硫。与磷原子连接的两个环碳可通过碳原子与取代基R 1()、Rn、R12和R13连接，即取代基R1()、 Rn、R12和R13可通过各个取代基的碳原子与磷杂环连接。磷杂环可任选包含一个或多个环取 代基，所述环取代基选自烯基;烷氧基;烷氧基烷基;烷基;烷基氣基;烷基硫基;炔基;氣基 烷基;N-烷基氨基烷基;N，N-二烷基氨基烷基;N，N，N-三烷基铵烷基;被基团任选取代的芳 基烷基，所述基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氛基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基;被基 团任选取代的环烷基，所述基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代 烷氧基;二烷基氨基；卤素；卤代烷基;氟烷基;被基团任选取代的C 5-6杂芳基，所述基团例如 烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基;被基团任选取代的杂环烷 基，所述基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基;羟基;羟基 烷基;氧代;被基团任选取代的环外双键，所述基团例如烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂 环基或杂芳基;包含零、一个或两个杂原子的3-至7-元螺环;被基团任选取代的苯基，所述 基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基;Ι^-?ΧΟΧ?^'^-Ρ (OMOR1'）〗或JKOh-OR1'，其中L1为键或亚烷基，并且R 1'选自氢、烷基和羟基烷基;L2-〇-C (〇)_R2'，其中L2为键或亚烷基，并且R2'为烷基或羟基烷基;L 3-C(0)-NR3'R4'，其中L3为键或亚 烷基，并且R 3'和R4'各自独立地选自氢、烷基和羟基烷基;L4-NR5' -C(0) -R6'，其中L4为键或亚 烷基，R5'为氢或烷基，并且R 6'为烷基或羟基烷基;和L7-NR8' -S(0)2-R9'，其中L7为键或亚烷 基，R8'为氢或烷基，并且R 9'为烷基或羟基烷基。
[0031] 在各个实施方案中，除了式（la)所示的P-原子之外环A为不含杂环原子的4-、5_、 6-、7_或8-元环。环A可为不含桥原子的单环，或者环A可为包含桥原子的多环，例如二环或 三环。
[0032]在实施方案中，R1Q、Rn、R12和R13可各自独立地选自氢;烷基;烯基；卤代烷基;炔基； 氧代烷基;被烷基、烯基、炔基、烷氧基、氛基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基任选取代的环烧 基;被基团任选取代的杂环基，所述基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷 基或卤代烷氧基;被基团任选取代的C 5-6杂芳基，所述基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰 基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基;被基团任选取代的苯基，所述基团例如烷基、烯基、炔基、 烷氧基、氛基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基;羟基烷基;烷氧基烷基;氣基烷基;N -烷基氣基 烷基；N，N-二烷基氨基烷基;N，N，N-三烷基铵烷基；硫代烷基；L13-C(0)-0R 14'、L13-P(0)-(0R14'）2或L13-S(0) 2-0R14'，其中L13为键或亚烷基，并且R14'选自氢、烷基和羟基烷基 ;L15-0-C (0)-R16'，其中L15为亚烷基并且R16'为烷基或羟基烷基;L 17-C(0)-NR18'R19'，其中L17为键或亚 烷基，并且R 18'和R19'各自独立地选自氢，烷基和羟基烷基;并且L2Q-NR21' -C(0)-R22'，其中L2Q 为亚烷基，R21'为氢或烷基，并且R22'为烷基或羟基烷基。
[0033] 除了上面对R1Q、Rn、R12和R 13定义的取代基之外，或者替代地，R1Q、Rn、R12和R 13的每 一个可独立地与形成环有关。例如，R1()或R11连同R12或R 13可形成环。R1()和R11连同与它们连接 的碳原子可形成螺环和/或R12和R13连同与它们连接的碳原子可形成螺环。R1Q、R n、R12和R13 的一个或多个连同环A的环取代基可形成环。
[0034] 在实施方案中，X为含磷的式(lb)的杂环。
[0035] 式lb的磷杂环通过磷原子与任选取代的芳香族环连接，所述芳香族环反过来在与 磷原子邻近的或邻位碳原子处被另一芳香族环取代。除了磷原子和两个直接与磷原子连接 的环碳之外磷杂环包含二茂铁基部分。与磷原子连接的两个环碳反过来通过碳原子与取代 基R 1<3、Rn、R12和R13连接，即，取代基R 1<3、Rn、R12和R13通过各个取代基的碳原子与磷杂环连 接。R 1Q、Rn、R12和R13如上述描述的。
[0036] 在实施方案中，X与Ar1稠合以产生式(Ic)化合物：
[0037] 环B为具有除了通式（Ic)的磷和碳环原子之外的0至5个环原子的磷杂环 (phosphorus heterocyclic ring或phosphacycle)。各个环原子可独立地选自碳、氧、氮和 硫。磷杂环还可任选包含一个或多个环取代基，所述环取代基选自烯基;烷氧基;烷氧基烷 基;烷基;烷基氣基;烷基硫基;炔基;氣基烷基;N_烷基氣基烷基;N，N_ ^烷基氣基烷基;N， N，N-三烷基铵烷基;被基团任选取代的芳基烷基，所述基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、 氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基;被基团任选取代的环烷基，所述基团例如烷基、烯基、 炔基、烷氧基、氛基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基;^烷基氣基；卤素；卤代烷基;氣烷基;被 基团任选取代的C 5-6杂芳基，所述基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基 或卤代烷氧基;被基团任选取代的杂环烷基，所述基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、 卤素、卤代烷基或卤代烷氧基;羟基;羟基烷基;氧代;被基团任选取代的环外双键，所述基 团例如烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基;包含零、一个或两个杂原子的3-至 7 -兀螺环;被基团任选取代的苯基，所述基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氛基、卤素、齒 代烷基或卤代烷氧基;。-(^((^-(^'、[^((^-((^、^。{((^-(^'，其中^为键或亚烷基 并且R 1'选自氢、烷基或羟基烷基;L2-0-C(0)-R2'，其中L2为键或亚烷基并且R 2'为烷基或羟基 烷基;L3-C(0)-NR3'R4'，其中L 3为键或亚烷基并且R3'和R4'各自独立地选自氢、烷基和羟基烷 基;L 4-NR5' -C(0) -R6'，其中L4为键或亚烷基，R5'为氢或烷基并且R6'为烷基或羟基烷基;并且 L7-NR8' -S(0)2-R9'，其中L7为键或亚烷基，R8'为氢或烷基并且R 9'为烷基或羟基烷基。
[0038] R14和R15连同它们连接的碳原子可形成螺环。R14和R15的一个或多个连同环B的环取 代基可形成环。R14和R15的每个可独立地选自氣;烷基;烯基；卤代烷基;炔基;氧代烷基； 被基团任选取代的环烷基，所述基团例如烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基； 被基团任选取代的杂环基，所述基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或 卤代烷氧基;被基团任选取代的C 5-6杂芳基，所述基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、 卤素、卤代烷基或卤代烷氧基;被基团任选取代的苯基，