一种2-氨基吡嗪衍生物的制备方法

文档序号:9857626阅读:830来源:国知局
一种2-氨基吡嗪衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种2-氨基吡嗪衍生物的制备方法,属于有机合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 2-氨基吡嗪衍生物是许多抗肿瘤药物的关键中间体,如咪唑并吡嗪类、吗啉咪唑 并吡嗪类药物;而且它可以作为有机化合物的合成中间体,如可用作咪唑啶烷化合物的底 物。
[0003]目前,2-氨基吡嗪衍生物的合成报道较少,而且有一些不足,如路线长、污染大、成 本高等,本发明公开了一种操作简单、条件温和、污染小、成本低的合成方法,有利于规模化 生产。

【发明内容】

[0004] 本发明所要解决的技术问题在于提供一种原料易得、条件温和、工艺简单、操作方 便的合成2-氨基吡嗪衍生物的方法。
[0005] 为了实现上述目的,本发明用廉价易得的2-氰基吡嗪为原料,经水解、重排、水解 一锅法得到2-氨基吡嗪(化合物1),再进行溴化反应得到2-氨基-3,5_二溴吡嗪(化合物2), 然后以2-氨基-3,5-二溴吡嗪为原料分别与吗啉、哌嗪和吡咯进行取代反应分别得到2-氨 基-5-溴-3-吗啉基吡嗪(化合物3 )、2-氨基-5-溴-3-哌嗪基吡嗪(化合物4)和2-氨基-5-溴- 3-吡咯烷基吡嗪(化合物5)。化合物1-5的结构式如下:
[0006]
[0007] 化合物1:办=恥=!1,
[0008] 化合物2:办=1?2 = 8『,
[0009] 化合物3:办=吗啉基,R2=Br,
[0010] 化合物 4:1?1 =哌嗪基,1?2 = 131·,
[0011] 化合物5:办=吡咯烷基,R2 = Br。
[0012] 其合成路线如下:
[0013]
[0014] 具体技术方案是:
[0015] 用2-氰基吡嗪为原料,加入次氯酸钠溶液和碱,反应得到2-氨基吡嗪,再进行溴化 反应得到2-氨基-3,5-二溴吡嗪,然后以2-氨基-3,5-二溴吡嗪为原料分别与吗啉、哌嗪和 吡咯进行取代反应,分别得到2-氨基-5-溴-3-吗啉基吡嗪、2-氨基-5-溴-3-哌嗪基吡嗪和 2 -氨基-5_溴_3-啦略烷基P比嗪。
[0016] 在2-氨基吡嗪的制备过程中,所用的碱为:氢氧化钠或氢氧化钾,碱的浓度为20-30wt %,反应温度为:50 °C -60 °C。
[0017] 在2-氨基-3,5-二溴吡嗪的制备过程中,所用溴化剂为溴素、二溴海因或N-溴代丁 二酰亚胺(NBS),2_氨基吡嗪与溴化剂的摩尔比范围为:1:2-1:4。
[0018] 在2-氨基-5-溴-3-吗啉基吡嗪、2-氨基-5-溴-3-哌嗪基吡嗪和2-氨基-5-溴-3-吡 咯基吡嗪的制备过程中,2-氨基-3,5-二溴吡嗪与吗啉、哌嗪和吡咯的摩尔比范围为1:1-1: 1.3,反应温度为70-100 °C,反应时间为4-6h。
[0019] 本发明具有以下优点:本发明利用2-氰基吡嗪为原料,来制备不同的2-氨基吡嗪 衍生物,原料便宜易得,操作简单,目标产物收率高。
【具体实施方式】
[0020] 实施例1、2-氨基吡嗪的制备
[0021]
[0022]在500ml三口烧瓶中,加入浓度为20%的氢氧化钠(30g)溶液,以及次氯酸钠溶液 (1001111),室温下加入2-氰基吡嗪(218,0.2111〇1),搅拌反应111。然后在50°(:~60°(:反应411,用 二氯甲烷(4 X 200ml)萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到白色固体15.7g,收率 82.6%。熔点 1H,CH),4.2(S,2H,NH2)。
[0023]实施例2、2-氨基-3,5-二溴吡嗪的制备
[0024]
[0025] 在500ml三口烧瓶中,加入2-氨基吡嗪(198,0.2111〇1)、二氯甲烷(2001111)以及吡啶 (50ml)的混合溶液,室温缓慢滴加溴素(67.2g,0.42mo 1)的二氯甲烷(100ml)溶液,室温搅 拌4h,向反应体系中加入100ml水,搅拌2h,有机层用水洗涤(100ml X 3),将有机相移至装有 硅胶及活性炭的烧瓶中加热回流lh,抽滤,减压蒸馏除去溶剂,所得固体加入正己烷(45ml) 中,回流2h后趁热过滤,干燥后得到黄色固体39.4g,收率为77.8%。熔点 :115-118°C;1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7·91(S,lH,CH),4·2(S,2H,NH2)。
[0026] 实施例3、2-氨基-5-溴-3-吗啉基吡嗪的制备
[0027]
[0028] 在500ml三口烧瓶中,加入吗啉(9 · 6g,0 · 1 lmol)和2-氨基-3,5-二溴吡嗪(25 · 3g, 0. lmol)和N-甲基吡咯烷酮(100ml)中,在80 °C下反应6h,TLC跟踪,冷却到室温后,加入水 400ml,搅拌,抽滤干燥,得到黄色固体22.5g,收率为86.7 %。熔点134-137°C ; h-NMI^DMSO, 400MHz):S7.70(S,lH),6.28(S,2H),3.85~3.62(m,4H)。
[0029] 实施例4、2_氨基-5-溴-3-哌嗪基吡嗪的制备
[0030]
[0031 ]在500ml三口 烧瓶中,加入哌嗪(9 · 5g,0 · 1 lmol)、2-氨基-3,5-二溴吡嗪(25 · 3g, O.lmol)和N-甲基吡咯烷酮(100ml)中,在90°C下反应5h,TLC跟踪,冷却到室温后,加入水 400ml,搅拌,抽滤干燥,得到淡黄色固体21.7g,收率为83.6 %。熔点:393-396°C ; 匪R (DMS0,400MHz):S2.0(S,lH,NH),3.8(S,lH,CH),2.9(d,2H,CH2),2.0(S,2H,NH2),3.67(d, 2H,CH2)。
[0032] 实施例5、2-氨基-5-溴-3-吡咯烷基吡嗪的制备
[0033]
[0034]在500ml三口 烧瓶中,加入吡咯(7 · 4g,0 · 1 lmol)、2-氨基-3,5-二溴吡嗪(25 · 3g, 0. lmol)和N-甲基吡咯烷酮(100ml)中,在100°C下反应4h,TLC跟踪,冷却到室温后,加入水 400ml,搅拌,抽滤干燥,得到淡黄色固体20.5g,收率为84.3 %。匪R(CDC13,400MHz): δ 7..9(S,lH,CH),4.0(S,2H,NH2),6.95(d,lH,CH),6.19(d,lH,CH)。
【主权项】
1. 一种2-氨基吡嗪衍生物的制备方法,其特征在于: 用2-氰基吡嗪为原料,加入次氯酸钠溶液和碱,反应得到2-氨基吡嗪,再进行溴化反应 得到2-氨基-3,5-二溴吡嗪,然后以2-氨基-3,5-二溴吡嗪为原料分别与吗啉、哌嗪和吡咯 进行取代反应,分别得到2-氨基-5-溴-3-吗啉基吡嗪、2-氨基-5-溴-3-哌嗪基吡嗪和2-氨 基-5-溴-3-吡咯烷基吡嗪。2. 根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在2-氨基吡嗪的制备过程中,所用的 碱为:氢氧化钠或氢氧化钾,碱的浓度为20_30wt %,反应温度为:50°C-60°C。3. 根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在2-氨基-3,5-二溴吡嗪的制备过程 中,所用溴化剂为溴素、二溴海因或N-溴代丁二酰亚胺,2-氨基吡嗪与溴化剂的摩尔比范围 为:1:2-1:4〇4. 根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在2-氨基-5-溴-3-吗啉基吡嗪、2-氨 基-5-溴-3-哌嗪基吡嗪和2-氨基-5-溴-3-吡咯基吡嗪的制备过程中,2-氨基-3,5-二溴吡 嗪与吗啉、哌嗪和吡咯的摩尔比范围为1:1-1:1.3,反应温度为70-100°C,反应时间为4-6h。
【专利摘要】本发明涉及一种2-氨基吡嗪衍生物的制备方法,属于有机合成技术领域。用2-氰基吡嗪为原料,加入次氯酸钠溶液和碱,反应得到2-氨基吡嗪,再进行溴化反应得到2-氨基-3,5-二溴吡嗪,然后以2-氨基-3,5-二溴吡嗪为原料分别与吗啉、哌嗪和吡咯进行取代反应,分别得到2-氨基-5-溴-3-吗啉基吡嗪、2-氨基-5-溴-3-哌嗪基吡嗪和2-氨基-5-溴-3-吡咯烷基吡嗪。本发明利用2-氰基吡嗪为原料,来制备不同的2-氨基吡嗪衍生物,原料便宜易得,操作简单,目标产物收率高。
【IPC分类】C07D241/20, C07D403/04
【公开号】CN105622526
【申请号】CN201610101017
【发明人】刘明星, 姜卫东, 王晚霞
【申请人】湖北工业大学
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2016年2月24日
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