一种n-磺酰基-3,4-二氢-2h-1,4-噻嗪的合成方法

文档序号:9857644阅读:437来源:国知局
一种n-磺酰基-3,4-二氢-2h-1,4-噻嗪的合成方法
【技术领域】
[0001 ]本发明属于化学制药和精细化工制备技术领域,即磺酰基三氮唑在铑催化剂和有 机酸作用下生成卡宾,随即与硫代环乙烷发生反应,快速高效地生成一种含各种取代基的 N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪类化合物。本发明为快速高效制备含各种取代基的N-磺 酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪类化合物提供了一条新的可靠的技术路线和合成策略,在化 学制药和精细化工领域具有广阔的应用。
【背景技术】
[0002] 噻嗪类化合物是一类重要的有机化合物,存在于许多具有生物活性的天然产物 中,也是人工合成药物分子的常见骨架结构,许多噻嗪类药物具有治疗高血压、精神疾病等 作用,因此这类化合物的合成和相关的官能团化反应一直是有机化学研究的热点。噻嗪类 化合物制备方法很多,但目前还未找到一种快速高效地制备含各种取代基的N-磺酰基-3, 4-二氢-2H-1,4-噻嗪类化合物的方法。本发明利用磺酰基三氮唑、硫代环乙烷、金属铑催化 剂和有机酸,阐述了一种快速高效、通用的N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪类化合物的合 成新方法。

【发明内容】

[0003] 本发明的目的是阐述一种N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪的合成方法。
[0004] 为实现上述合成目的,本发明采用如下技术方案,概括为下所示的反应方程式 (1):适当溶剂中,各种磺酰基三氮唑1和各种硫代环乙烷2在适当金属铑催化剂和有机酸作 用下发牛环合皮应,得至1丨一系列相应N-磺酰某-3.4-二氡-2H-1 .4-瞎_"
[0005]
3
[0006] 分子结构通式1、2和3中的心、1?2、1?3、1?4为各种取代基。1?1选自烷基(具体为甲基、乙 基、2-溴代乙基、苄基等)、芳基(具体为苯基、邻/间/对甲基取代苯基、邻/间/对甲氧基取代 苯基、邻/间/对卤素取代苯基、邻/间/对-C(0)0Me取代苯基等)、杂芳基(具体为2-噻吩基、 2-吡啶基等);R 2为甲基、乙基、苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、2,4,6_三甲 基苯基、2-三甲基硅乙基等;R 3、R4各自独立选自氢原子、烷基(具体为甲基、乙基、环戊基、环 己基、苄基、2-苯基乙基等)、芳基(具体为苯基、邻/间/对甲基取代苯基、邻/间/对甲氧基 取代苯基、邻/间/对卤素取代苯基、邻/间/对硝基取代苯基、萘基等);其中卤素指氟、氯、溴 或碘。
[0007] -种N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪的合成方法,按照下述步骤进行:
[0008] 氮气保护下,按一定比例的磺酰基三氮唑1和硫代环乙烷2混合在适当溶剂中,加 入一定比例的金属铭催化剂、一定比例有机酸,加热至一定温度后,搅拌反应一定时间,减 压蒸除溶剂,残留物用乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂,硅胶柱色谱分离纯化,得到相应N-磺酰 基-3,4-二氢-2H-M-噻嗪。
[0009] 其中所述磺酰基三氮唑的结构式如分子结构通式1所示:2其中心 '.?
V > 选自烷基(具体为甲基、乙基、2-溴代乙基、苄基等)、芳基(具体为苯基、邻/间/对甲基取代 苯基、邻/间/对甲氧基取代苯基、邻/间/对卤素取代苯基、邻/间/对_C(0)0Me取代苯基等)、 杂芳基(具体为2-噻吩基、2-吡啶基等);R 2为甲基、乙基、苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、对 甲氧基苯基、2,4,6_三甲基苯基、2-三甲基硅乙基等;其中卤素指氟、氯、溴或碘。
[0010] 其中所述硫代环乙烷的结构式如分子结构通式2所牙 3、R4各自独立选 自氣原子、烷基(具体为甲基、乙基、环戊基、环己基、苄基、2-朱趣6趣寺)、芳基(具体为苯 基、邻/间/对甲基取代苯基、邻/间/对甲氧基取代苯基、邻/间/对卤素取代苯基、邻/间/对 硝基取代苯基、萘基等);其中卤素指氟、氯、溴或碘。
[0011] 其中所述金属铑催化剂为醋酸铑、辛酸铑、双[(α,α,α ',α ',-四甲基-1,3-苯二丙 酉爱)铭](Rh2(esp)2)
[0012] 其中所述有机酸为醋酸、苯甲酸、《^"',^,-四甲基-^-苯二丙酸^寺戊酸~正 辛酸。
[0013]其中所述溶剂为1,2-二氯乙烷、甲苯等非极性溶剂。
[0014] 其中所述磺酰基三氮唑1与硫代环乙烷2的摩尔比为1:1到1: 2。
[0015] 其中所述磺酰基三氮唑1与金属铑催化剂摩尔比为1:0.01到1:0.03。
[0016] 其中所述磺酰基三氮唑1与有机酸摩尔比为1:0到1:0.2。
[0017]其中所述磺酰基三氮唑1在溶剂中的浓度为0.2摩尔每升到0.5摩尔每升。
[0018]其中所述反应温度在80到110摄氏度之间。
[0019 ]其中所述反应时间为1到5小时之间。
[0020] 本发明的优点
[0021] 1、该反应操作简便,只需一步反应就可以快速制备^磺酰基-3,4-二氢_2!1-1,4-噻嗪。
[0022] 2、该反应产品结构新颖,用其它方法不易制备。
[0023] 3、该反应原料磺酰基三氮唑和硫代环乙烷制备方便。
【具体实施方式】
[0024] 下面通过实例对本发明给予做进一步说明:
[0025] 下述非限制性实施例1-9用来解释说明本发明,而不是对本发明进行限制,在本发 明的精神和权利要求的保护范围内,对本发明作出的任何修改和改变,都属于本发明的保 护范围。
[0026] 本发明所使用的试剂是通过参考相关文献制备,溶剂经过纯化和精制。
[0027] 实施例1
[0028]
[0029] 取10毫升封管,将1毫摩尔硫代环乙烷2a、0.01毫摩尔双[(€(,€[,€ [',€[',-四甲基-1, 3_苯二丙酸)铑]、0.1毫摩尔醋酸加入到0.5毫摩尔磺酰基三氮唑la的2毫升甲苯溶液中,将 反应液抽真空氮气保护,110摄氏度下搅拌反应1小时,减压蒸除溶剂,残留物用乙酸乙酯和 石油醚为洗脱剂,硅胶柱色谱分离纯化,得到相应N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪3aa,产 率 85 %。
[0030] 3aa:白色固体,NMR(300MHz,CDCl3)S7.61(d,J = 8.3Hz,2H),7.56(s, 1H) ,7.49-7.46(m,2H) ,7.37-7.19(m,10H) ,5.58(t,J = 3.0Hz,lH) ,2.98(dd,J=13.1, 3·2Ηζ,1Η),2.63(dd,J=13.1,3·2Ηζ,1Η),2.40(s,3H) .13C 匪R(100MHz,CDC13)S144.2, 139.0,137.8,135.2,129.9,128.6,128.4,127.8,127.7,127.1,126.2,126.0,117.6, 115.7,54.5,31 · 1,21.6 .HRMS(ESI)m/z理论值C23H22N02S2+[M+H]+408.1086,实测值 408.1083.
[0031] 实施例2
[0032] 取10毫升封管,将1毫摩尔硫代环乙烷2a、0.015毫摩尔醋酸铑(Rh2(0Ac)4)加入到 〇. 5毫摩尔磺酰基三氮唑la的2.5毫升1,2-二氯乙烷溶液中,将反应液抽真空氮气保护,80 摄氏度下搅拌反应5小时,减压蒸除溶剂,残留物用乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂,硅胶柱色 谱分离纯化,得到相应N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪3aa,产率53%。
[0033] 实施例3
[0034] 取10毫升封管,将0.5毫摩尔硫代环乙烷2a、0.01毫摩尔双[(α,α,α',α',-四甲基- 1,3-苯二丙酸)铑]、0.1毫摩尔醋酸加入到0.5毫摩尔磺酰基三氮唑la的1毫升甲苯溶液中, 将反应液抽真空氮气保护,110摄氏度下搅拌反应3小时,减压蒸除溶剂,残留物用乙酸乙酯 和石油醚为洗脱剂,硅胶柱色谱分离纯化,得到相应N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪3aa, 产率49 %。
[0035] 实施例4
[0036] 取10毫升封管,将1毫摩尔硫代环乙烷2a、0.005毫摩尔双[(α,α,α',α',-四甲基- 1,3-苯二丙酸)铑]、0.1毫摩尔醋酸加入到0.5毫摩尔磺酰基三氮唑la的1毫升甲苯溶液中, 将反应液抽真空氮气保护,110摄氏度下搅拌反应3小时,减压蒸除溶剂,残留物用乙酸乙酯 和石油醚为洗脱剂,硅胶柱色谱分离纯化,得到相应N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪3aa, 产率65%。
[0037] 实施例5
[0038]
§
[0039] 取10毫升封管,将1毫摩尔硫代环乙烷2a、0.01毫摩尔双[(€(,€[,€ [',€[',-四甲基-1, 3_苯二丙酸)铑]、0.1毫摩尔醋酸加入到0.5毫摩尔磺酰基三氮唑lb的2毫升甲苯溶液中,将 反应液抽真空氮气保护,110摄氏度下搅拌反应1.5小时,减压蒸除溶剂,残留物用乙酸乙酯 和石油醚为洗脱剂,硅胶柱色谱分离纯化,得到相应N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪3ba, 产率72%。
[0040] 3ba:白色固体,πιρζη?Γ,Η NMR(400MHz,CDCl3)S7.62(d,J = 8.2Hz,2H),7.52(s, 1H) ,7.37(d ,J = 8.1Hz,2H) ,7.28-7.23(m, 7H), 7.15(d ,J = 8.0Hz , 2H), 5.57(t ,J = 2.8Hz , 1H) ,2.96(dd,J=13.1,3.2Hz,lH) ,2.64(dd,J=13.1,3. ΙΗζ,ΙΗ) ,2.40(s,3H) ,2.35(s, 3H) · 13C 匪R(100MHz,CDC13)S144.1,139·0,137·7,135·2,135·0,129·9,129·3,128·4, 127.6,127.1,126.2,125.9,116.9,115.9,54.4,31.1,21.6,21.1 .HRMS(ESI)m/z理论值 C24H23NNa〇2S2+[M+Na]+444 · 1062,实测值444 · 1063 ·
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