一种沙坦类小檗碱偶合物制备方法及其医药用图
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及食品制药技术领域，具体涉及一种沙坦类小檗碱偶合物在治疗高血 压、调节血压产品中的应用。
【背景技术】：
[0002] 根据2002年调查数据，我国18岁以上成人高血压患病率为18.8%，估计目前我国 约有2亿高血压患者，每10个成年人中就有2人患有高血压，约占全球高血压总人数的1/5。 在我国高血压人群中，绝大多数是轻、中度高血压（占90%)，轻度高血压占60%以上。然而， 我国人群正常血压(<120/80mmHg)所占比例不到1/2。血压正常高值水平人群占总成年人群 的比例不断增长，尤其是中青年，已经从1991年的29%增加到2002年的34%，是我国高血压 患病率持续升高和患病人数剧增的主要来源。估计我国每年新增高血压患者1 〇〇〇万人。 2007年全球沙坦类药物的销售额达到了 194亿美元，占据了全球药品市场的2.72%。沙坦类 药品主要作用体现在能阻断各种途径产生的所有血管紧张素 Π 与其特殊受体结合，从而减 弱或阻断其升压作用，可以长期服用调节血压。
[0003] 小檗碱BBR(Berberine，BBR)是黄连的主要活性成分，黄连中BBR含量最高，占5.2-7.69%。黄连味苦，具有清热、解毒、泻火和治消渴症的功效。以往多认为口服后不易吸收， 对痢疾杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌引起的肠道感染、眼结膜炎、化脓性中耳炎等有 效，临床主要用于肠道感染的治疗。随着研究的深入，近年来陆续发现其具有抗心律失常、 舒张血管、保护心肌、抗血小板聚集、降血糖、降血脂、降血压、抗炎、抗病毒、抗肿瘤等药理 作用。
[0004] 然而由于沙坦类的水溶性较差，口服生物利用度低，限制了其药效的充分发挥。而 盐酸小檗碱水溶性很小，脂溶性更小，胃肠道吸收不良，导致其口服生物利用度低，影响了 它的全身治疗作用。尽管，沙坦类药物，小檗碱具有许多相似的药理活性，但都因生物利用 度低一定程度上限制了在临床上的使用，因此寻找一种提高沙坦类药物和小檗碱的生物利 用度并发挥两者的协同作用的方法在临床上将有非常重要的意义。
【发明内容】
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[0005] 本发明提供式（I)的衍生物制备方法和其作为治疗高血压、调节血压的药物中应 用。通过药理学方面实验发现，该类衍生物具有多种价值的药物活性，特别是其容易吸收的 性能是沙坦类药物所不具备的，具体地该类衍生物在动物实验中显示出优异调节高血压大 鼠血压作用。其主要作用体现在能阻断各种途径产生的所有血管紧张素 Π 与其特殊受体结 合，从而减弱或阻断其升压作用。
[0006] 本发明提供式(I)的衍生物，结构如下：
[0009] R1=H或Cl~C18直链或支链烷烃。
[001 0]式(I)的衍生物制备方法，包括以下步骤：
[0011] (1)将盐酸小檗碱溶于〇.〇1~5mol/L无机碱溶液中；
[0012] (2)向步骤(1)所得的溶液中加入式（I)所述相应酸化合物溶液，60-70°C加热搅拌 l-8h；
[0013] (3)将反应产物进行趁热抽滤、滤液回收至原体积1/3、冷却析晶、过滤、干燥即得 式(I)所述化合物；
[0014]步骤(1)中的无机碱溶液:其特征在于盐酸小檗碱与无机碱摩尔比为1:1~1:3，优 选1:0.95~1.05;其中无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化|丐中的一种或两种以上;溶液 为0-100% (体积比）甲醇、乙醇、异丙醇溶液，优选70%乙醇溶液；
[0015] 步骤(2)中相应酸化合物溶液是指，是指相应酸化合物溶于0-100% (体积比）甲 醇、乙醇、异丙醇溶液，优选70 %乙醇溶液；
[0016] 本发明提供式（I)的衍生物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临 床上可接受剂型，临床上用于治疗高血压、调节血压。 具体实施例
[0017] 通过以下实施例以更好的说明本发明。但本发明不受下述实施例的限制。
[0018] 实施例1
[0019] 依普沙坦小檗碱偶合物的合成
[0020] 取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入100ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠 调节pH至7-8，升温至60-70°C，搅拌溶解，再加入4.2g依普沙坦，保持此温度搅拌1 -2h，趁热 过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得依普沙坦小檗碱偶合物6.3g， 收率83 %。
[0021] 实施例2
[0022] 依普沙坦小檗碱偶合物的合成
[0023] 取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入100ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠 调节pH至7-8，升温至60-70°C，搅拌溶解，再加入5.0g依普沙坦，保持此温度搅拌1 -2h，趁热 过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得依普沙坦小檗碱偶合物6.6g， 收率87%』51-]\^(]\1 ++!〇111/2。&1。(1€(^〇2()1118勵4+337.12 化1111(1 337.26$51-15(]\1++!〇111/2 calcd for C23H26N2O4S 426.16found 426.34〇
[0024] 实施例3
[0025] 缬沙坦小檗碱偶合物的合成
[0026] 取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入100ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠 调节pH至7-8，升温至60-70°C，搅拌溶解，再加入4.3g缬沙坦，保持此温度搅拌1-2h，趁热过 滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得缬沙坦小檗碱偶合物6.2g，收率 81%〇
[0027] 实施例4
[0028]缬沙坦小檗碱偶合物的合成
[0029] 取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠 调节pH至7-8，升温至60-70°C，搅拌溶解，再加入4.8g缬沙坦，保持此温度搅拌1-2h，趁热过 滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得缬沙坦小檗碱偶合物6.7g，收率 87%〇ESI-MS(M ++H)m/z calcd for C2〇Hi8N〇4+337.12found 337.26 ；ESI-MS(M++H)m/z calcd for C24H29N5O3 436.23found 436.38。
[0030] 实施例5
[0031] 坎地沙坦小檗碱偶合物的合成
[0032] 取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠 调节pH至7-8，升温至60-70°C，搅拌溶解，再加入4.4g坎地沙坦，保持此温度搅拌1 -2h，趁热 过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得坎地