一种将枸橼酸西地那非母液进行清洁回收的方法
【技术领域】
[0001 ]本发明属于药物化学技术领域，更具体地，涉及一种将枸橼酸西地那非母液进行清洁回收的方法。
【背景技术】
[0002]枸橡酸西地那非(SiIdenafiI citrate)，化学名为5_[2_乙氧基-5_(4_甲基呢嘆-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7酮枸橼酸盐，是人体海绵体中V型cGMP磷酸二酯酶的选择性抑制剂。枸橼酸西地那非作为口服药，能有效治疗勃起障碍，其用于临床已取得良好的效果。
[0003]现有的枸橼酸西地那非合成工艺，总的来说可以概述为以下两种:
[0004]—是以2-乙氧基苯甲酰氯与化合物4-[2_乙氧基苯甲酰胺基]-1-甲基-3-正丙基-5-甲酰胺在经过氧化环合、磺酰氯化、磺酰胺化和成盐得到枸橼酸西地那非。此合成工艺中缩合和磺酰胺化的收率分别只有40%和49%，且缩合和环合产物都需要层析分离，因此整条路线存在总收率低和物耗高的缺点；
[0005]二是将2-乙氧基苯甲酸经磺酰氯化、磺酰胺化再与4-[2_乙氧基苯甲酰胺基]-1-甲基-3-正丙基-5-甲酰胺缩合、环合和成盐得到枸橼酸西地那非。为了提高按照此合成方法合成产物的收率和纯度，申请号为201410620801.8、名称为《枸橼酸西地那非的制备方法》的专利申请中，通过在氯磺化反应中二氯亚砜等，用化学方法提高了产物的收率和纯度，但无法实现将母液中的有效成分进行经济环保化回收，更无法实现母液中有机溶剂的高效节能化回收。
[0006]因此，上述两种合成路线都在最后的成盐步骤上存在处理缺陷，母液中西地那非与枸橼酸部分解离，这会导致产品收率的降低，而且在生产制备过程中所产生的废水中含有过多有机物质从而造成环境的污染，如采用传统的处理方法几乎无法有效回收具有经济价值的西地那非，母液中的有机溶剂乙醇也无法进行经济有效的回收，同时也会增加企业环保负担。
[0007]为了克服现有技术所存在的上述缺陷，特提出此发明。
【发明内容】
[0008]本发明的目的在于针对枸橼酸西地那非合成工艺的母液中的有效成分西地那非和有机溶剂乙醇进行经济、环保、有效回收套用的一种将枸橼酸西地那非母液进行清洁回收的方法。
[0009]为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是:
[0010]—种将枸橼酸西地那非母液进行清洁回收的方法，包括如下步骤:
[0011](A)将合成枸橼酸西地那非所需的起始原料在反应罐中合成枸橼酸西地那非，待反应完全后得到反应后母液；
[0012](B)将步骤(A)所得的反应后母液用板框压滤机进行过滤，得到澄清透明母液；
[0013](C)将步骤(B)所得的澄清透明母液调节pH值后，进入纳滤膜组件6进行处理，再经过分离得到浓缩母液和母液透析液；
[0014](D)当步骤(C)所得到的浓缩母液浓度达到1mg?25mg/mL时，将其移入储液罐，并将储液触放置冷减室保存；
[0015](E)将储液罐中的浓缩母液调节pH值至3.5?6.5，并控制温度在5_15°C，得到反应原料西地那非固体；
[0016](F)将步骤(C)所得到的母液透析液进行渗透汽化回收其中的乙醇。
[0017]本发明中步骤(F)中所述的渗透汽化回收其中的乙醇包括:
[0018](a)先将所述母液透析液从精馏塔I中部送入，从精馏塔I的出料口获得质量百分比浓度为70?90 %有机溶液；
[0019](b)将步骤(a)所得到的质量百分比浓度为70?90%有机溶液先经过过热器2，再通过脱水系统的渗透蒸汽膜组件3进行蒸汽渗透，截留侧物料经冷凝器4，最终获得质量百分比浓度大于99.0%的乙醇。
[0020]本发明中，步骤(C)中，所述的澄清透明母液的浓度为0.3?0.8mg/mL。
[0021]本发明中，步骤(C)中进入纳滤膜组件6进行处理时，所述的纳滤膜过滤的温度15?35 cC ο
[0022]本发明中，纳滤膜的截留分子量为400?600Da，纳滤膜表面荷为正电、荷负电或电中性。
[0023]本发明中，纳滤膜的截留侧添加渗滤水，使得渗滤倍数为所述澄清透明母液的O?20倍。
[0024]本发明中，纳滤膜组件6为卷式膜组件或管式膜组件，选自交联全芳香族聚酰胺膜(APA) ο
[0025]本发明中，纳滤膜组件6进行纳滤提纯时操作压力为进压6?35bar，出压3?32bar0
[0026]本发明中，精馏塔I侧线出料口的位置在精馏塔I的提留段高度内。
[0027]本发明中，步骤(b)中将所述质量百分比浓度为70?90%有机溶液升温至40?100°(:后，再加热至80?150°C，再通过脱水系统的渗透蒸汽膜组件(3)进行蒸汽渗透。
[0028]本发明中，渗透蒸汽膜组件4原料侧的表压为O?0.8MPa，渗透侧的表压为50?1000Pa;渗透蒸汽膜组件4为卷式膜组件或管式膜组件，选自透水型分子筛膜(NaA)。
[0029]本发明所提供的一种将枸橼酸西地那非母液进行清洁回收的方法，在现有技术的基础上，增加了母液纳滤除杂工序和透析液有机溶剂渗透蒸汽回收工序。这两项技术的引入，解决了合成的枸橼酸西地那非母液中有效成分西地那非的经济、环保、高效回收套用的问题；同时也解决了透析液中有机溶剂乙醇的经济、环保、高效回收套用的问题。与现有技术相比，由于纳滤膜处理过程保持在低温下进行，因而尽可能避免了化学物质因高温而发生分解，而且保证了在浓缩过程不发生相变，且在浓缩的同时，小分子量的有机物和氯化钠等无机盐可以透过膜，从而减少了杂质在浓缩液中的积累，提高了反应物西地那非的纯度和浓度为下一步的回收套用带来便利。透析液的处理与传统工艺相比，传统工艺利用乙醇_水在精馏塔内形成的共沸物进行脱水，存在回收率低、纯度低和能耗高的问题，而渗透汽化膜装置能一步脱水至化学纯级别，且具有操作简单、回收率高和能耗低的优点。本发明提供的一种将枸橼酸西地那非母液进行清洁回收的方法，枸橼酸西地那非经纯度HPLC检测可达到99.5%以上，乙醇的纯度经GC检测可达到99.5%以上，均符合国家制药企业要求。
【附图说明】
[0030]图1为本发明中利用纳滤膜系统进行除杂的工艺流程图
[0031]图2为本发明中利用渗透汽化系统进行脱水的工艺流程图
【具体实施方式】
[0032]实施例1
[0033]—种将枸橼酸西地那非母液进行清洁回收的方法，具体包括如下步骤
[0034](A)将合成枸橼酸西地那非所需的起始原料在反应罐中合成枸橼酸西地那非，待反应完全后得到反应后母液500L;
[0035](B)将步骤(A)所得的反应后母液用板框压滤机进行过滤，得到澄清透明母液，且无机械杂质；
[0036](C)当步骤(B)所述的澄清透明母液浓度0.3?0.8mg/mL，温度在1?15 °C范围内，调节其PH值至4?5，然后进入纳滤膜组件6除去大量的杂质及钙镁离子，分离得到浓缩母液和母液透析液；
[0037](D)当步骤(C)所得到的浓缩母液浓度达到1mg?25mg/mL时，将其移入储液罐，并将储液触放置冷减室保存；
[0038](E)将储液罐中的浓缩母液调节pH值至3.5?6.5，并控制温度在5_15°C，得到反应原料西地那非固体;经检测西地那非固体中西地那非含量达到99.80%，纯度为99.97% ;
[0039](F)将步骤(C)所得到的母液透析液排入精馏塔对母液中有机溶剂乙醇进行渗透汽化回收;具体包括:(a)先将母液透析液通过原料栗从精馏塔I中部送入，从精馏塔I的出料口获得质量百分比浓度为70?75%有机溶液；(b)将步骤(a