非肽类蛋白酶体抑制剂、其药物组合物、制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，涉及化合物及其制备方法与应用，特别是涉及一种非肽类 蛋白酶体抑制剂、其药物组合物、制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 泛素-蛋白酶体通路(ubi quit in-pro teasome pathway，UPP)由泛素、蛋白酶体和 一系列的酶(泛素激活酶El、泛素结合酶E2、泛素连接酶E3)组成。蛋白酶体是多亚基大分子 复合物，具有多个酶活性位点，能降解泛素化的胞内蛋白，在UPP中发挥着关键作用。26S蛋 白酶体由20S核心颗粒和1~2个19S调节复合物组成。19S调节复合物能特异性识别泛素化 的靶蛋白，并改变其构象，使靶蛋白脱泛素进入20S核心颗粒。20S核心颗粒由4个并列的中 空圆柱状颗粒构成:两端各有一个α环，α环由7个不同的α亚基(α1-α 7)构成；中间有两个β 环，环由7个不同的β亚基(fo-β?)构成。β亚基中有3类亚基具有催化活性:分别是，半胱天 冬酶样或肽酰谷氨酰多肽水解酶（Caspase Like or Peptidyl Glutamyl-Peptide Hydrolysin，C-L or PGPH)位点，水解酸性氨基酸;扮，胰蛋白酶样(Trypsin Like，T-L)位 点，水解碱性氨基酸;(65，糜蛋白酶样(Chymotrypsin Like，CT-L)位点，水解疏水性氨基酸。
[0003] 泛素-蛋白酶体途径在各种重要生理过程中起关键作用，如调控细胞周期、肿瘤生 长和转移等。在细胞周期期间许多关键调控蛋白质(包括细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依 赖性激酶P21和p27 KTP1)通过泛素-蛋白酶体途径而暂时性地被降解。细胞需要这些蛋白质 的有序降解以加快细胞周期并进行有丝分裂。转录调控也需要泛素-蛋白酶体途径。转录因 子NF-κΒ的活化受到蛋白酶体介导的抑制蛋白ΙκΒ降解的调控。NF-κΒ又对调控涉及免疫反 应和炎症反应的基因起重要作用。肿瘤抑制因子Ρ53是一种转录因子，控制着细胞周期的启 动，当细胞损伤较大、不能够被修复时，ρ53蛋白会促使细胞进行凋亡。ρ53蛋白可促进MDM2 (Ε3泛素连接酶)的表达，并与MDM2结合，形成泛素化ρ53蛋白，泛素化ρ53蛋白能很快被蛋白 酶体降解。细胞粘附分子(例如Ε-选择蛋白、TCAM-1和VCAM-1)的表达需要泛素-蛋白酶体途 径。细胞粘附分子通过引导肿瘤细胞向体内远处组织位点粘附和外渗以及从脉管系统向体 内远处组织位点粘附和外渗而涉及于体内（in vivo)肿瘤转移和血管生成。蛋白酶体抑制 剂已成为抗肿瘤的重要策略，并且在自身免疫性疾病及炎症领域的应用也已有所尝试 (Verbrugge et al.Arthritis Research&Therapy，2015，17:17)〇
[0004] 蛋白酶体抑制剂主要有肽醛类、肽硼酸类、肽环氧酮类、肽乙烯基砜类、β内酯类及 其它类化合物。肽硼酸类蛋白酶体抑制剂硼替佐米（（Bortezomib)商品名VELCADE:N-2-吡 嗪羰基-L-苯丙氨酸-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸)是第一个用于临床的蛋白酶体抑制剂，在 2003年和2006年分别通过美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗多发性骨髓瘤(MM) 和套细胞淋巴瘤(MCL)。肽环氧酮类肽蛋白酶体抑制剂卡非佐米（（Carf ilzomib)商品名 Kyprolis)于2012年经FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤(MM)，成为第二个上市的蛋白酶体类 抗肿瘤药物。肽硼酸类蛋白酶体抑制剂埃沙佐米（（I xazomib c i trate)商品名Niη 1 ar〇)于 2015年经Π )Α批准用于治疗多发性骨髓瘤(MM)，成为第二个上市的肽硼酸类蛋白酶体抑制 剂。已上市药物及已报道的硼酸类蛋白酶体抑制剂如W01996/013266，W02005/021558， W02005/016859,ff02006/086600,ff02009/020448,ff02010/012222,ff02011/109355,ff02011/ 026349，W02011/087822，W02013/092979等多为肽类骨架，体内稳定性不高，在血浆中的半 衰期过短，清除率很快(Miller et al.J Med 〇^111，2015,58:2036-41)，而非肽类骨架的蛋 白酶体抑制剂可克服以上缺陷，具有明显优势。具有非肽类骨架且有较好活性的蛋白酶体 抑制剂并不多，如β内酯类的Salinosporamide A(NPI_0052)(Fe ling et al.Angew Chem Int Ed，2003，115:369-371)，而非肽硼酸类蛋白酶体抑制剂则更加少见。上述现状亟待解 决。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了一种结构新颖的非肽类蛋白酶体抑制，其药物组合物、制备方法和 应用。本发明的非肽类蛋白酶体抑制剂能够抑制体外（in vitro)和体内（in vivo)蛋白酶 体活性。
[0006] 本发明提供了一种通式（I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、硼酸酐或硼酸 酯：
[000
[000a」 共中：
[0009] R!为氢、取代或未取代的12烷基、取代或未取代C3-12环烷基、卤素、羟基(101^或 疏基( _^SH );
[0010] R2为氢、取代或未取代的CH2烷基、取代或未取代C3-12环烷基、取代或未取代的 C6-20芳基或者取代或未取代的C2-2Q杂环基;所述的取代或未取代的C2- 2Q杂环基是指杂原子 为N、0或S，杂原子数为1-4个的取代或未取代的C2-2Q杂环基；
[0011] RdPR2中，所述的取代的Ci-12烷基、所述的取代的C3- 12环烷基、所述的取代的C6-2〇芳 基和所述的取代的C2- 2Q杂环基中所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个所取代（当 取代基为多个时，所述的取代基相同或不同）：&-6烷基、C 6-14芳基取代的CP6烷基、C3-8环烷 基、Cl-6烷基取代的C3-8环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、氛基、駿基、|_NRaR b、硝基、卤素取 代的&-6烷基、卤素 Xi-6烷氧基、CH4芳基取代的Ci-6烷氧基、CH4芳基、Ci-6烷基取代的C6-W 芳基、卤素取代的C6-W芳基、羟基、Ci-6烷基硫基、Ci-6烷基亚磺酰基、Ci-6烷基磺酰基、0^4芳 基硫基、CH4芳基亚磺酰基或CH4芳基磺酰基;其中，R^R b独立地为氢、Ci-6烷基或CH4芳基 取代的烷基;1^为&-6烷氧基。
[0012] 心和办中，当所述的取代的Ci-12烷基、所述的取代的C3-12环烷基、所述的取代的C 6-20 芳基和所述的取代的C2-2Q杂环基中所述的取代为被Ch烷基所取代时，所述的&-6烷基优选 烷基。所述的&-4烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
[0013] 心和办中，当所述的取代的Ci-12烷基、所述的取代的C3-12环烷基、所述的取代的C 6-20 芳基和所述的取代的C2-2Q杂环基中所述的取代为被C6-14芳基取代的烷基所取代时，所述 的C6-14芳基取代的Cm烷基中，所述的C6-14芳基优选苯基、萘基、蒽基或菲基;所述的烷基 优选烷基;所述的CP4烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。所 述的C 6-14芳基取代的烷基优选苯甲基、苯乙基或萘甲基。
[0014] 心和办中，当所述的取代的Ci-12烷基、所述的取代的C3-12环烷基、所述的取代的C 6-20 芳基和所述的取代的C2-2Q杂环基中所述的取代为被C3-8环烷基所取代时，所述的C3-8环烷基 优选C3-6环烷基。所述的C3-6环烷基优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
[0015] 心和办中，当所述的取代的Ci-12烷基、所述的取代的C3-12环烷基、所述的取代的C 6-20 芳基和所述的取代的C2-2Q杂环基中所述的取代为被Cm烷基取代的C 3-8环烷基所取代时，所 述的Cl-6烷基取代的C3-8环烷基中，所述的Cl-6烷基优选Cl-4烷基，所述的Cl-4烷基优选甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基;所述的C3-8环烷基优选C3-6环烷基。所述的 C3-6环烷基优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
[0016] 心和办中，当所述的取代的Ci-12烷基、所述的取代的C3-12环烷基、所述的取代的C 6-20 芳基和所述的取代的C2-2Q杂环基中所述的取代为被C 2-8烯基所取代时，所述的C2-8烯基优选 C2-4烯基。所述的C2-4烯基优选乙烯基、丙烯基、稀丙基、1-丁烯基、2-丁烯基或2-甲基丙稀 基。
[0017] 心和办中，当所述的取代的Ci-12烷基、所述的取代的C3-12环烷基、所述的取代的C 6-20 芳基和所述的取代的C2-2Q杂环基中所述的取代为被C2-8炔基所取代时，所述的C 2-8炔基优选 C2-4炔基。所述的C2-4炔基优选乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-甲基- 二丙炔基。
[0018] 心和办中，当所述的取代的Ci-12烷基、所述的取代的C3-12环烷基、所述的取代的C 6-20 芳基和所述的取代的C2-2Q杂环基中所述的取代为被fNR aRb所取代，RlPRb独立地为(^-6烷 基时，1^和妒中，所述的&- 6烷基优选&-4烷基。所述的&-4烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、异丁基或叔丁基。
[0019] 心和办中，当所述的取代的Ci-12烷基、所述的取代的C3-12环烷基、所述的取代的C 6-20 芳基和所述的取代的C2-2Q杂环基中所述的取代为被fNR aRb所取代，1^和妒独立地为〇5-14芳 基取代的(^-6烷基时，RlPR b中，所述的C644芳基取代的CP6烷基中所述的(Vm芳基优选苯 基、奈基、恩基或非基;所述的Cl-6烷基优选Cl-4烷基。所述的Cl-4烷基优选甲基、乙基、正丙 基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。所述的C 6-14芳基取代的Cm烷基优选苯甲基。
[0020] 心和办中，当所述的取代的Ci-12烷基、所述的取代的C3-12环烷基、所述的取代的C 6-20 芳基和所述的取代的C2-2Q杂环基中所述的取代为被+1^所取代，^为(^6烷氧基时，IT中， 所述的Cl-6烷氧基优选Cl-4烷氧基。所述的Cl-4烷氧基优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧 基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
[0021] 心和办中，当所述的取代的Ci-12烷基、所述的取代的C3-12环烷基、所述的取代的C 6-20 芳基和所述的取代的C2-2Q杂环基中所述的取代为被卤素取代的(^- 6烷基所取代时，所述的 卤素取代的烷基优选被一个或多个F、Cl、Br或I所取代的&-4烷基。所述的被一个或多个 F、Cl、Br或I所取代的&-4烷基优选三氟甲基。
[0022]心和办中，当所述的取代的Ci-12烷基、所述的取代的C3-12环烷基、所述的取代的C 6-20 芳基和所述的取代的C2-2Q杂环基中所述的取代为被卤素所取代时，所述的卤素优选F、C1、 Br或 I。
[0023]心和办中，当所述的取代的Ci-12烷基、所述的取代的C3-12环烷基、所述的取代的C 6-20 芳基和所述的取代的C2-2Q杂环基中所述的取代为被Cm烷氧基所取代时，所述的(^- 6烷氧基 优选Cl-4烷氧基。所述的Cl-4烷氧基优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异 丁氧基或叔丁氧基。
[0024]心和办中，当所述的取代的Ci-12烷基、所述的取代的C3-12环烷基、所述的取代的C 6-20 芳基和所述的取代的C2-2Q杂环基中所述的取代为被C6-14芳基取代的烷氧基所取代时，所 述的C 6-14芳基取代的烷氧基中，所述的C6-14芳基优选苯基、萘基、蒽基或菲基;所述的 烷氧基优选Cl-4烷氧基。所述的Cl-4烷氧基优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧 基、异丁氧基或叔丁氧基。
[0025]心和办中，当所述的取代的Ci-12烷基、所述的取代的C3-12环烷基、所述的取代的C 6-20 芳基和所述的取代的C2-2Q杂环基中所述的取代为被C6-14芳基所取代时，所述的C 6-14芳基优 选苯基、萘基、蒽基或菲基。
[0026]心和办中，当所述的取代的Ci-12烷基、所述的取代的C3-12环烷基、所述的取代的C 6-20 芳基和所述的取代的C2-2Q杂环基中所述的取代为被烷基取代的C6- 14芳基所取代时，所述 的&-6烷基取代的0^4芳基中所述的烷基优选&-4烷基。所述的&-4烷基优选甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。所述的CH4芳基优选苯基、萘基、蒽基或菲基。 [00