一种温度敏感型多元嵌段聚合物及其制备方法和应用

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一种温度敏感型多元嵌段聚合物及其制备方法和应用【
技术领域
】[0001]本发明属于多元嵌段聚合物及其制备和应用
技术领域
,具体涉及一种聚乳酸修饰的反式泊洛沙姆温度敏感型多元嵌段聚合物及其制备方法和应用。【
背景技术
】[0002]术后粘连是导致肠梗阻、不孕、疼痛等术后并发症的主要原因,也是外科手术界长期以来一直未能解决的难题,科技工作者们一直都在努力寻找各种方法预防术后粘连。[0003]近年来,在术后容易发生粘连的部位植入隔离材料已成为国际上防止术后粘连的一种新的趋势,如报道使用的防粘连薄膜,防粘连水凝胶,防粘连液等,这些材料有各自的优点,但也都有其不足之处。[0004]对于目前公开的生物医用防粘连膜,如CN102380121A中公开了"一种降解可控的医用防粘连材料及其制备方法",其中所述的防粘连材料是采用透明质酸钠与魔芋葡甘聚糖共混,乳酸作为改性添加剂来制备的膜,虽然其具有一定的机械强度与抗张强度,植入后可在创面部位有效的抑制粘连的形成,但制备过程中由于需要使用氨水与无水乙醇的混合溶液作为交联剂,因而即便氨水极易挥发,但要保证所得的膜材料中氨水及无水乙醇的含量极低的话,制备的过程中则需要严格的控制相应条件;第二由于膜材料已预先制成,厚度也不可改变,当将该膜使用在某些复杂的创面部位时与组织的契合度较低,所带来的防粘连效果必然会有所下降,并且某些部位还需要缝合固定防粘连膜,还会增加二次粘合所带来的风险。而对于另一种公开的生物医用防粘连液来说,虽然其优点在于其为液体,推注后可迅速填满创面部位,与组织的契合度较好,具有良好的阻隔效果。如CN101879334A公开了"含钙离子和透明质酸的复合凝胶术后防粘连材料及其制备方法",该方法是以透明质酸作为主要成分制备的防粘连溶液,虽然透明质酸(盐)因还含有大量的羟基,具有良好的亲水性,用于防粘连部位时还可抑制出血,有止血的功效,但由于透明质酸在生物体内的半衰期仅为3天,容易被分解,因此,在发挥防粘连的作用方面受到了一定的限制。[0005]智能型水凝胶是一类能显著地溶胀于水但在水中并不能溶解的三维网络或互穿网络,它能对外界刺激,如温度、pH值、磁场、电场、溶剂、光、化学物质等发生响应,产生不连续的体积变化。由于智能型水凝胶的这种独特响应性,其在药物控制释放、传感器、记忆元件开关、组织工程等方面具有很好的应用前景(YuL,DingJD.Injectablehydrogelsasuniquebiomedicalmaterials.ChemSocRev.2008;37(8):1473_1481)。其中以生物可降解性嵌段聚合物材料制备的水凝胶,因其具有生物可降解性及良好的生物相容性,也有着良好的发展前景,尤其是温度敏感型水凝胶。这类水凝胶为通过非共价键连结形成的物理凝胶,即为可逆凝胶,它能随温度变化发生胶-溶转变。它的两个主要特点是:①当温度低于胶-溶转变温度时,为水溶性聚合物;②一旦进入体内后,由于温度高于胶-溶转变温度则形成水不溶性凝胶。这一特点对于药物释放体系中的应用是非常重要的,它可在室温条件下以溶液形式注射或植入体内,在体温条件下转变为凝胶,成为药物释放骨架,发挥缓、控释作用。加之其该制剂制备简单,既能有效包封药物,又能携带大量的水而具有良好的生物相容性,释药可控且给药方便,故可用于小分子量疏水性药物的增溶,药物的缓、控释,蛋白质、基因、抗原等不稳定生物大分子的释放,眼用、组织植入等的局部治疗(PengQ,SunX,GongT,etal.InjectableandbiodegradablethermosensitivehydrogelsloadedwithPHBHHxnanoparticlesforthesustainedandcontrolledreleaseofinsulin.ActaBiomater,2013,9(2):5063-5069)。[0006]CN101255235B公开了一种PEG-PCL-PEG三嵌段共聚物,其在正常条件下是固体或粘稠液体,可溶于水,具有温度敏感性。但是其合成方法较为复杂:首先要以辛酸亚锡为催化剂,采用MPEG在130-150°C加热反应3~12小时引发己内酯开环聚合,得到MPEG-PCL二嵌段共聚物;再将上述步骤制得的MPEG-PCL二嵌段共聚物用异佛尔酮二异氰酸酯作交联偶联剂继续反应0.5~2小时,才能得到PEG-PCL-PEG三嵌段共聚物。由于其中还加有具有一定毒性的二异氰酸酯作为交联偶联剂,且该交联偶联剂又位于共聚物分子链中,无法除去,使得其具有一定的毒性危险,且合成方法复杂也不利于放大生产。[0007]泊洛沙姆(商品名PluronK)是一类由聚氧乙烯和聚氧丙烯组成的非离子型三嵌段聚合物(ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0),不仅具有实用性、生物相容性、无毒性以及逆转肿瘤多药耐药性(MDR)等一系列优点,且已经商业化。美国药典28版共收载5种不同规格的泊洛沙姆(124,188,237,338,407),其中泊洛沙姆188已在国外上市品种中作为静脉注射剂的乳化剂使用,其它规格的泊洛沙姆均已用于口服或外用制剂中。作为具有相反序列的另外一种三嵌段聚合物是ΡΡ0-ΡΕ0-ΡΡ0(商品名Pluronic-R)也是一种已商业化的非离子型嵌段聚合物(25R8,25R4,10R5,17R4等),也被广泛应用于医药等领域(WangQQ,LiL,JiangSP.EffectsofaΡΡ0-ΡΕ0-ΡΡ0triblockcopolymeronmicellizationandgelationofaΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0triblockcopolymerinaqueoussolution.Langmuir2005,21,9068-9075)〇但是:(1)由于反式泊洛沙姆类的聚合物临界凝胶浓度较高,如其中的反式泊洛沙姆10R5在浓度大于90%以上时都依然不能形成凝胶,而反式泊洛沙姆17R4即便在浓度大于85%以上时可以形成凝胶,那么使用这种材料制备凝胶无疑会因原材料使用量很大,从而增加制备成本。(2)反式泊洛沙姆10R5末端仲羟基比常规普通Pluranic?表面活性剂中的伯羟基具有更低的酸性。(3)由于其中ΡΡ0链段的疏水性较小,使泊洛沙姆通常具有较高的临界胶束浓度,从而使其在注射入人体后容易遭到破坏,并很快被排出体外,失去防粘连的作用。【
发明内容】[0008]本发明的目的在于针对现有技术存在的问题,首先提供一种用聚乳酸修饰的反式泊洛沙姆ΡΡ0-ΡΕ0-ΡΡ0温度敏感型多元嵌段聚合物的制备方法。[0009]本发明的第二个目的是提供一种由上述方法制备的温度敏感型多元嵌段聚合物。[0010]本发明的第三个目的是提供一种由上述温度敏感型多元嵌段聚合物在温度敏感型水凝胶中的应用。[0011]本发明的另一个目的是提供一种以上温度敏感型水凝胶的应用。[0012]本发明提供的用一种聚乳酸修饰的反式泊洛沙姆ΡΡ0-ΡΕ0-ΡΡ0温度敏感型多元嵌段聚合物的制备方法,该方法的工艺步骤和条件如下:[0013]在惰性气体保护下,将L-丙交酯、反式泊洛沙姆按质量比0.185~1.4与以反式泊洛沙姆与L-丙交酯的总质量计0.3%的辛酸亚锡催化剂混合,并于130-160°(:加热反应5-12h,冷却,然后加入溶剂溶解反应所得物,继后再放入在-20°C的石油醚中沉淀,过滤,反复操作2~3次后干燥、提纯。[0014]以上方法中所用的反式泊洛沙姆(ΡΡ0-ΡΕ0-ΡΡ0)为10R5或17R4,其中10R5的Μη为2000,17R4的Μη为2700。[0015]以上方法中所用的溶剂为二氯甲烷,三氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种。[0016]以上方法中所用的L-丙交酯与反式泊洛沙姆10R5的质量比为0.25~1.4,L-丙交酯与反式泊洛沙姆17R4的质量比为0.185~1.185。[0017]以上方法中所用的提纯方法是:将干燥所得物溶于去离子水中,然后使用透析袋透析除去小分子单体及过量的催化剂,透析后所得多元嵌段聚合物冷冻干燥后密封保存。[0018]以上方法制备PLA-10R5-PLA和PLA-17R4-PLA多元嵌段聚合物的简要路线如下所示:[0019:[0020]本发明提供的由上述方法制备的温度敏感型多元嵌段聚合物,其特征在于该多元嵌段聚合物的结构式为PLA-10R5-PLA或PLA-17R4-PLA,其中PLA-10R5-PLA的数均分子量Mnc为2.59-4.92X103,PLA-17R4-PLA的数均分子量Mnc为3.37-5.69X103,其红外图谱显示二者在17500^1和600-800(31^1处均有新增加的吸收峰,其核磁图谱5.20ppm处显示的峰代表PLA链段中-CH(CH3)-C0-的次甲基中的氢原子,3·35-3·70ppm处显示的峰代表Pluronic-R链段中-OCH2-CH2-和-〇CH2-CH(CH3)-的亚甲基中的氢原子,4.3-4.4ppm处显示的峰代表PLA-C〇-〇CH2-CH2-〇-Pluronic中亚甲基中的氢原子,该多元嵌段聚合物的敏感温度225°C。[0021]本发明提供的由上述温度敏感型多元嵌段聚合物在温度敏感型水凝胶中的应用,其特征在于该应用所得的温度敏感型水凝胶是用可降解的聚乳酸修饰而成的PLA-10R5-PLA或PLA-17R4-PLA多元嵌段聚合物制备而成,该水凝胶的浓度(CGC)210wt%,临界凝胶温度(CGT)225°C。即当水凝胶溶液的浓度210wt%时,温度升高到临界凝胶温度以上,即发生溶胶(Sol)相向凝胶(Gel)相的相转变,温度降低到临当前第1页1 2 3 4 
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