制备嘧啶中间物的方法
【专利说明】制备嘧啶中间物的方法
[0001] 本发明是关于一种制备嘧啶中间物(即式1-2化合物或其盐)的方法：
[0002]
[0003] 该式1-2化合物或其盐可用于制备马西替坦(macitentan)。
[0004] 马西替坦(化学名称:N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[5_溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4- 嘧啶基]-Ν'-丙基磺酰胺或N-[5-(4-溴苯基)-6-{2-[(5_溴嘧啶-2-基)氧基]乙氧基}嘧啶- 4-基]-Ν'-丙基硫二酰胺）是一种已尤其经美国食品药品管理局（US Food and Drug Administration)及欧洲委员会(European Commission)批准用于治疗肺动脉高血压的内 皮素受体拮抗剂。其已首次公开于W0 02/053557中。描述于W002/053557中的一潜在制备途 径的最后一个步骤(称为"可能性A"及"可能性B"）可如下文流程图A1中所示般概述。
[
[0006]在流程图A1中，G1代表反应性残基，且优选是氯原子。
[0007] 根据WO 02/053557的"可能性B"的马西替坦的制备方法此外已描述于Bolli等人， J · Med · Chem · (2〇 12)，55，7849_7861 中。
[0008] 据此：
[0009] ?将KOtBu添加至乙二醇的二甲氧基乙烷溶液中并将式1-1化合物（其中G1是C1， 见上文流程图A1)添加至其中；在100°C下加热70h，进行萃取相关处理及通过管柱层析纯化 后，得到产率为86 %的式1-2化合物;及
[0010] ?将式1-2化合物添加至NaH的THF悬浮液中，搅拌该混合物并用DMF稀释，然后添 加5-溴-2-氯嘧啶;在60°C下加热及进行萃取相关处理及结晶步骤后，以88%产率得到马西 替坦。
[0011] 作为由Bolli等人描述的方法的第一步骤的替代选择，可将式1-1化合物(其中G1 为C1)与过量乙二醇（约30-50当量)混合，可添加过量tBu0K(3-4当量），且可加热所得混合 物至100°C。在添加水及MeOH及用HC1调节pH后，可滤出式1-2化合物并在真空干燥后以约 85 %产率得到该化合物。
[0012] 但是，除非在进行对应于W002/053557的"可能性B"的步骤前进行许多纯化步骤以 除去式1-2化合物的杂质，否则上述制备马西替坦的方法不适于以足够纯度制备马西替坦。 就此而言，应提及乙二醇实际上是有害的且因其高沸点而相当难以通过蒸馏移除。
[0013] 为避免在制备马西替坦的方法的最后一步中形成大量副产物，式1-2化合物中的 乙二醇含量必须低于2500ppm。该临限值只有通过若干次过滤及用MeOH/水重复冲洗才能达 到，此增加总成本及制程的循环时间。
[0014] 已出乎意料地发现，式1-1化合物（其中G1是C1)与过量乙二醇的反应可通过使用 特定溶剂(MIBK)显著改善。使用MIBK允许通过简单的萃取处理(在代替另外进行的固-液萃 取的均匀液-液条件下自水萃取)完全去除乙二醇，从而不需要多次冲洗及过滤。此外，已发 现将MIBK用作溶剂可减少将使用的乙二醇的当量含量，以便得到适宜的式1-2化合物产率 及纯度。此等针对MIBK的结果是出乎意料的，因为类似的酮溶剂不允许充分移除乙二醇或 产生稳定性及处理问题(见参照实例）。
[0015] 本发明的多种实施例是如下所述：
[0016] 1)本发明首先是关于一种制造式1-2化合物的方法，
[0017]
[0018]该方法包括使式1-1化合物或该化合物的盐与乙二醇在碱的存在下反应
[0019]
[0020] 其中Gi代表卤素，该方法的特征为:在得到式1-2化合物后，进行液-液萃取，其中 使用甲基异丁基酮自含有式1-1化合物与乙二醇的反应产物的水相中萃取式1-2化合物。
[0021] 2)优选地，如实施例1)的方法中所使用的式1-1化合物将是其中G1表示氯者。
[0022] 3)另外优选地，如实施例1)或2)的方法中所使用的碱将选自由Na0H、K0H及叔丁醇 钾组成的群。
[0023] 4)尤其是，如实施例1)或2)的方法所中使用的碱将是叔丁醇钾。
[0024] 5)优选地，如实施例1)或4)中任一者的方法，自其中萃取式1-2化合物的水相的pH 将是3至5。
[0025] 6)此外，如实施例1)至5)中任一者的式1-1化合物与乙二醇的反应优选将是其中 每当量式1-1化合物使用20至50当量乙二醇的反应。
[0026] 7)尤其是，如实施例6)的式1-1化合物与乙二醇的反应可是其中每当量式1-1化合 物使用25至40当量乙二醇的反应。
[0027] 8)优选地，如实施例5)至7)中任一者的方法，将使用盐酸或梓檬酸的水溶液以确 保自其中萃取式1-2化合物的水相的pH是3至5。
[0028] 9)更优选地，在如实施例8)的方法中，将使用柠檬酸水溶液以确保自其中萃取式 1-2化合物的水相的pH是3至5。
[0029] 10)亦优选地，在如实施例1)至9)中任一者的方法中，式1-1化合物与乙二醇的反 应将在甲基异丁基酮中进行。
[0030] 11)优选地，在如实施例10)的方法中，用于进行式1-1化合物与乙二醇的反应的甲 基异丁基酮体积将是乙二醇体积的3至7倍。
[0031] 12)更优选地，在如实施例11)的方法中，用于进行式1-1化合物与乙二醇的反应的 甲基异丁基酮体积将是乙二醇体积的4至6倍。
[0032] 13)根据本发明的一特定变型，如实施例10)至12)中任一者的方法将以每当量式 1-1化合物使用3至20当量乙二醇进行。
[0033] 14)尤其是，如实施例13)的方法将以每当量式1-1化合物使用5至7当量乙二醇进 行。
[0034] 15)根据用于进行如实施例1)至14)中任一者的方法的液-液萃取的一优选方法， 将该水相及有机相的混合物加热至35至60°C的温度，然后分离各相。
[0035] 16)优选地，在如实施例15)的优选方法中，将该水相及有机相的混合物加热至45 至55 °C的温度，然后分离各相。
[0036] 17)根据本发明的另一变型，在如实施例1)至16)中任一者的方法后得到的式1-2 化合物是通过以下方式结晶：自收集到的有机相部分蒸发甲基异丁基酮，向该有机相中添 加非极性非质子有机溶剂或非极性非质子有机溶剂混合物，加热由此获得的混合物直至固 体完全溶解，及冷却该混合物以使式1-2化合物结晶。
[0037] 18)优选地，在如实施例17)的方法中，在如实施例1)至16)中任一者的方法后得到 的式1-2化合物是通过以下方式结晶：自收集到的有机相部分蒸发甲基异丁基酮，向该有机 相中添加庚烷，加热由此获得的混合物直至固体完全溶解，及冷却该混合物以使式I -2化合 物结晶。
[0038] 19)优选地，在如实施例18)的方法中，自收集到的有机相蒸发的甲基异丁基酮的 体积将是甲基异丁基酮总体积的20至50 %。
[0039] 20)优选地，在如实施例18)或19)的方法中，添加至有机相中的庚烷体积将是有机 相体积的1至3倍。
[0040] 21)更优选地，在如实施例18)或19)的方法中，添加至有机相中的庚烷体积将是有 机相体积的1.5至2.5倍。
[0041 ] 22)优选地，如实施例1)至21)中任一者的制造方法将使得所得式I -2化合物中的 残留乙二醇的比例(通过描述于"实例"部分的离子层析法测定)低于500ppm。
[0042] 23)更优选地，如实施例1)至21)中任一者的制造方法将使得所得式1-2化合物中 的残留乙二醇的比例(通过描述于"实例"部分的离子层析法测定)低于200ppm。
[0043] 24)甚至更优选地，如实施例1)至21)中任一者的制造方法将使得所得式1-2化合 物中的残留乙二醇的比例(通过描述于"实例"部分的离子层析法测定)低于lOOppm。
[0044] 25)本发明另外是关于一种甲基异丁基酮的用途，该用途是当如实施例1)中所定 义的式1-2化合物是通过如实施例1)中所定义的式1-1化合物与乙二醇在碱存在下的反应 获得时，自该式1-2化合物移除乙二醇。
[0045] 26)本发明尤其是关于一种甲基异丁基酮的用途，该用途是当如实施例1)中所定 义的式1-2化合物是通过如实施例2)中所定义的式1-1化合物与乙二醇在碱存在下的反应 获得时，自该式1-2化合物移除乙二醇。
[0046] 27)优选地，实施例25)或26)中所使用的碱将是选自由Na0H、K0H及叔丁醇钾组成 的群。
[0047] 28)更优选地，实施例25)或26)中所使用的碱将是叔丁醇钾。
[0048] 29)优选地，如实施例25)至28)中任一者的甲基异丁基酮的用途将使得在该用途 后获得的式1-2化合物中的残留乙二醇的比例(通过描述于"实例"部分的离子层析法测定） 低于 500ppm。
[0049] 30)更优选地，如实施例25)至28)中任一者的甲基异丁基酮的用途将使得在该用 途后获得的式1-2化合物中的残留乙二醇的比例(通过描述于"实例"部分的离子层析法测 定)低于200ppm。
[0050] 31)甚至更优选地，如实施例25)至28)中任一者的甲基异丁基酮的用途将使得在 该用途后获得的式1-2化合物中的残留乙二醇的比例(通过描述于"实例"部分的离子层析 法测定)低于lOOppm。
[0051] 因此，本发明尤其是关于如实施例1及25中的一者所定义的制造方法及用途，或在 考虑其各自依赖性下是关于进一步受实施例2)至24)及26)至31)中任一者的特征限制的此 等制造方法及用途。尤其是，基于如上文所公开的不同实施例的依赖性，以下制造方法及用 途实施例因此是可能及预期的且在此以个别化的形式明确公开：
[0052] 1、2+1、3+1、3+2+1、4+1、4+2+1、5+2+1、5+4+1、5+4+2+1、6+2+1、6+4+1、6+4+2+1、6+5 +2+1、6+5+4+1、6+5+4+2+1、7+6+2+1、7+6+4+1、7+6+4+2+1、7+6+5+2+1、7+6+5+4+1、7+6+5+4+ 2+1、8+2+1、8+4+1、8+4+2+1、8+5+2+1、8+5+4+1、8+5+4+2+1、8+7+6+2+1、8+7+6+4+1、8+7+6+4 +2+1、8+7+6+5+2+1、8+7+6+5+4+1、8+7+6+5+4+2+1、9+8+2+1、9+8+4+1、9+8+4+2+1、9+8+5+2+ 1、9+8+5+4+1、9+8+5+4+2+1、9+8+7+6+2+1、9+8+7+6+4+1、9+8+7+6+4+2+1、9+8+7+6+5+2+1、9 +8+7+6+5+4+1、9+8+7+6+5+4+2+1、10+2+1、10+4+1、10+4+2+1、10+5+2+1、10+5+4+1、10+5+4+ 2+1、10+8+2+1、10+8+4+1、10+8+4+2+1、10+8+5+2+1、10+8+5+4+1、10+8+5+4+2+1、10+8+7+6+ 2+1、10+8+7+6+4+1、10+8+7+6+4+2+1、10+8+7+6+5+2+1、10+8+7+6+5+4+1、10+8+7+6+5+4+2+ 1、11+10+2+1、11+10+4+1、11+10+4+2+1、11+10+5+2+1、11+10+5+4+1、11+10+5+4+2+1、11+10 +8+2+1、11+10+8+4+1、11+10+8+4+2+1、11+10+8+5+2+1、11+10+8+5+4+1、11+10+8+5+4+2+1、 11+10+8+7+6+2+1、11+10+8+7+6+4+1、11+10+8+7+6+4+2+1、11+10+8+7+6+5+2+1、11+10+8+7 +6+5+4+1、11+10+8+7+6+5+4+2+1、12+11+10+2+1、12+11+10+4+1、12+11+10+4+2+1、12+11+ 10+5+2+1、12+11+10+5+4+1、12+11+10+5+4+2+1、12+11+10+8+2+1、12+11+10+8+4+1、12+11+ 10+8+4+2+1、12+11+10+8+5+2+1、12+11+10+8+5+4+1、12+11+10+8+5+4+2+1、12+11+10+8+7+ 6+2+1、12+11+10+8+7+6+4+1、12+11+10+8+7+6+4+2+1、12+11+10+8+7+6+5+2+1、12+11+10+8 +7+6+5+4+1、12+11+10+8+7+6+5+4+2+1、13+10+2+1、13+10+4+1、13+10+4+2+1、13+10+5+2+ 1、13+10+5+4+1、13+10+5+4+2+1、13+10+8+2+1、13+10+8+4+1、13+10+8+4+2+1、13+10+8+5+2 +1、13+10+8+5+4+1、13+10+8+5+4+2+1、13+10+8+7+6+2+1、13+10+8+7+6+4+1、13+10+8+7+6+ 4+2+1、13+10+8+7+6+5+2+1、13+10+8+7+6+5+4+1、13+10+8+7+6+5+4+2+1、13+12+11+10+2+ 1、13+12+11+10+4+1、13+12+11+10+4+2+1、13+12+11+10+5+2+1、13+12+11+10+5+4+1、13+12 +11+10+5+4+2+1、13+12+11+10+8+2+1、13+12+11+10+8+4+1、13+12+11+10+8+4+2+1、13+12+ 11+10+8+5+2+1、13+12+11+10+8+5+4+1、13+12+11+10+8+5+4+2+1、13+12+11+10+8+7+6+2+ 1、13+12+11+10+8+7+6+4+1、13+12+11+10+8+7+6+4+2+1、13+12+11+10+8+7+6+5+2+1、13+12 +11+10+8+7+6+5+4+1、13+12+11+10+8+7+6+5+4+2+1、14+13+10+2+1、14+13+10+4+1、14+13+ 10+4+2+1、14+13+10+5+2+1、14+13+10+5+4+1、14+13+10+5+4+2+1、14+13+10+8+2+1、14+13+ 10+8+4+1、14+13+10+8+4+2+1、14+13+10+8+5+2+1、14+13+10+8+5+4+1、14+13+10+8+5+4+2+ 1、14+13+10+8+7+6+2+1、14+13+10+8+7+6+4+1、14+13+10+8+7+6+4+2+1、14+13+10+8+7+6+5 +2+1、14+13+10+8+7+6+5+4+1、14+13+10+8+7+6+5+4+2+1、14+13+12+11+10+2+1、14+13+12+ 11+10+4+1、14+13+12+11+10+4+2+1、14+13+12+11+10+5+2+1、14+13+12+11+10+5+4+1、14+ 13+12+11+10+5+4+2+1、14+13+12+11+10+8+2+1、14+13+12+11+10+8+4+1、14+13+12+11+10+ 8+4+2+1、14+13+12+11+10+8+5+2+1、14+13+12+11+10+8+5+4+1、14+13+12+11+10+8+5+4+2+ 1、14+13+12+11+10+8+7+6+2+1、14+13+12+11+10+8+7+6+4+1、14+13+12+11+10+8+7+6+4+2+ 1、14+13+12+11+10+8+7+6+5+2+1、14+13+12+11+10+8+7+6+5+4+1、14+13+12+11+10+8+7+6+ 5+4+2+1、15+2+1、15+4+1、15+4+2+1、15+5+2+1、15+5+4+1、15+5+4+2+1、15+8+2+1、15+8+4+ 1、15+8+4+2+1、15+8+5+2+1、15+8+5+4+1、15+8+5+4+2+1、15+8+7+6+2+1、15+8+7+6+4+1、15+ 8+7+6+4+2+1、15+8+7+6+5+2+1、15+8+7+6+5+4+1、15+8+7+6+5+4+2+1、15+10+2+1、15+10+4+ 1、15+10+4+2+1、15+10+5+2+1、15+10+5+4+1、15+10+5+4+2+1、15+10+8+2+1、15+10+8+4+1、 15+10+8+4+2+1、15+10+8+5+2+1、15+10+8+5+4+1、15+10+8+5+4+2+1、15+10+8+7+6+2+1、15+ 10+8+7+6+4+1、15+10+8+7+6+4+2+1、15+10+8+7+6+5+2+1、15+10+8+7+6+5+4+1、15+10+8+7+ 6+5+4+2+1、16+15+2+1、16+15+4+1、16+15+4+2+1、16+15+5+2+1、16+15+5+4+1、16+15+5+4+2 +1、16+15+8+2+1、16+15+8+4+1、16+15+8+4+2+1、16+15+8+5+2+1、16+15+8+5+4+1、16+15+8+ 5+4+2+1、16+15+8+7+6+2+1、16+15+8+7+6+4+1、16+15+8+7+6+4+2+1、16+15+8+7+6+5+2+1、 16+15+8+7+6+5+4+1、16+15+8+7+6+5+4+2+1、16+15+10+2+1、16+15+10+4+1、16+15+10+4+2+ 1、16+15+10+5+2+1、16+15+10+5+4+1、16+15+10+5+4+2+1、16+15+10+8+2+1、16+15+10+8+4+ 1、16+15+10+8+4+2+1、16+15+10+8+5+2+1、16+15+10+8+5+4+1、16+15+10+8+5+4+2+1、16+15 +10+8+7+6+2+1、16+15+10+8+7+6+4+1、16+15+10+8+7+6+4+2+1、16+15+10+8+7+6+5+2+1、16 +15+10+8+7+6+5+4+1、16+15+10+8+7+6+5+4+2+1、17+2+1、17+4+1、17+4+2+1、17+5+2+1、17+ 5+4+1、17+5+4+2+1、17+8+2+1