新的化合物的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及具有类维生素 A相关的孤儿受体γ (RORy )调节剂活性的化合物的结 晶形式。更具体，本发明涉及化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基）甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式，其制备方法，包含其的药物组合物和其治疗 用途。
【背景技术】
[0002]类维生素 A相关的孤儿受体（R0R)是形成核受体超家族的亚组的转录因子 (Adv .Dev .Biol. 2006,16,313-355)。该亚组由三个成员组成：RORa(R〇Ra)、R〇R0(R〇RP)和 如尺丫（1?01?丫）。1?01?€[和1?01^在配体结合域中与1?01?丫具有大约55%同源性。1?01?含有由大多 数核受体所共享的四个主要结构域:N-末端A/B结构域、DNA-结合域、铰链结构域和配体结 合域。
[0003] RORa、R〇R0和R〇Ry基因已分别绘图至人类染色体15922.2、9921.13和1921.3。每 个R0R基因生成若干同工型，其差别仅在于它们的N-末端A/B结构域。迄今为止，已记录R0R γ的五种剪接变体并已鉴别R0R家族的该成员的两种同工型:R0R γ 1和R0R γ 2(也称为R0R γ t) J0R γ是用于描述R0R γ 1和/或R0R γ t的术语。
[0004] 虽然RORy 1在包括胸腺、肌肉、肾和肝在内的多种组织中表达，但RORy t仅在免疫 系统的细胞中表达并在胸腺生成、若干二级淋巴组织的发育和T h 17谱系特化（1 i n e a g e specif icat ion)中起关键作用。
[0005] 已经鉴别R0R γ t为Thl7细胞分化的关键调节剂（A. Jetten，Nuclear Receptor Signalling 2009,7,1-32)。最近发现Thl7细胞是优先产生细胞因子IL-17A、IL-17F、IL-21 和IL-22的T辅助细胞的亚组。R0R γ t也诱导编码IL-17A和IL-17F的基因在幼稚型CD4+T辅 助细胞iNKT和NKT(Mucosal Immunol · 2009，2(5)，383-392 ;J· Immunol · 2008，180，5167-5171)、γ δΤ 细胞（Am. J.Respir.Crit .Care Med.2010,182,464-476)、CD8 + T 细胞 (J. Leukocyte Biol · 2007，82，354-360)、组3先天淋巴样细胞（Nature Rev · Immunol. 2013, 13,145-149)和CD4-CD8-TCRa0+T细胞（J. Immunol.2008,181,8761-8766)中的转录。其它免 疫细胞例如嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞也可以是与哮喘相关的过敏性炎症中 的IL-17A 的来源（J. Allergy Clin .Immunol .2001，108,430-438 ;J. Immunol .2008,181， 6117-6124；Immunity 2004,21,467-476)〇
[0006] 已显示Thl7细胞及其产物与许多人类炎性和自身免疫病症的病理学相关。IL-17A 和IL-17F涉及在多种免疫和炎症反应中主要作为诱导细胞因子、趋化因子、粘附分子、粘蛋 白基因和生长因子的表达的促炎症调节剂。有新出现的证据证明Thl7细胞因子的增加与一 系列慢性炎性疾病密切相关，例如类风湿性关节炎(Curr. Opin. Investig. Drugs 2009，10， 452-462)、多发性硬化症（Allergol · Int. 2008,57(2)，115-120)、炎性肠病 (J.Inflamm.Res.2010,3,33-44)、肾小球性肾炎（J Am Soc Nephrol.Dec 2009;20(12): 2518-2524)、葡萄膜炎(Nat Med.2007 Jun; 13(6):711-8)、牛皮癣（Sci.Transl .Med. 2010， 2(52))、牛皮癣性关节炎(Clin Rev Allergy Immunol. 2013 Apr;44(2): 183-93)、白塞病 (Clin Exp Rheumatol.2011 Jul_Aug;29(4 Suppl 67):S71_6)、斯耶格伦综合征（Ann Rheum Dis. 2014 Feb 26·)、干眼病（Mucosal Immunol .Jul 2009;2(4): 375-376)、特应性 皮炎（J.Investigative 06^1^仂1.2008，128,2625-2630)、痤疮（卩1^3 0陬2014,9(8)， el05238_el05238)和肺疾病（Prog · Respir · Res · Basel2010，39，141-149; Resp · Research 2010，11(78)，1-11)。
[0007] PCT专利申请PCT/EP2013/058666公开了一系列磺酰胺衍生物作为RORy调节剂。 具体地，化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基）甲氧 基)苯磺酰胺，即具有下式的化合物：
[0008
[0009] 在其中作为实施例124公开。该PCT公开文本于2013年10月31日作为专利公开 TO2013/160418公开，且在此引入作为参考。该专利申请描述的制备的产物为白色泡沫。因 此，需要一种形式的N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基） 甲氧基)苯磺酰胺，其适合开发药物产品。
【发明内容】
[0010]在本发明第一方面，提供化合物N-(4-乙基苯基）-3-(羟基甲基）-N-异丁基Ια 四氢-2H-吡喃-4-基） 甲氧基) 苯磺酰胺的结晶形式。
[0011] 在本发明第二方面，提供药物组合物，其包含化合物Ν-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲 基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基）甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式和一种或多种药物 可接受的赋形剂。
[0012] 在本发明第三方面，提供化合物N-(4-乙基苯基）-3-(羟基甲基）-N-异丁基Ια 四氢-2H-吡喃-4-基） 甲氧基) 苯磺酰胺的结晶形式 ，其用于治疗 ，特别是用于治疗 R0R γ 介导的炎性疾病、代谢性疾病和自身免疫性疾病。
[0013] 在本发明第四方面，提供治疗R0R γ介导的炎性、代谢性和自身免疫性疾病的方 法，其包括向需要的受试者给药化合物Ν-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-Ν-异丁基-4-((四 氢-2H-吡喃-4-基）甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式。
[0014] 附图简述
[00?5] 图1:显不实施例1制备的N-(4-乙基苯基）-3 -(羟基甲基）-N-异丁基-4-((四氛 _ 2H-吡喃-4-基）甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式（以下称为"无水形式Γ)的XRH)数据。
[0016] 图2:显示实施例1制备的N-(4-乙基苯基）-3-(羟基甲基）-N-异丁基-4-((四氢- 2H-吡喃-4-基）甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式（以下称为"无水形式Γ)的DSC热分析图。
[0017] 图3:显示实施例2制备的N-(4-乙基苯基）-3-(羟基甲基）-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基）甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式（以下称为"水合物Γ)的XRH)数据。
[0018] 图4:显示实施例2制备的N-(4-乙基苯基）-3-(羟基甲基）-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基）甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式（以下称为"水合物Γ)的DSC热分析图。
[0019] 图5:显示实施例3制备的N-(4-乙基苯基）-3-(羟基甲基）-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基）甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式（以下称为"水合物2"）的XRH)数据。
[0020] 图6:显示实施例3制备的N-(4-乙基苯基）-3-(羟基甲基）-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基）甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式（以下称为"水合物2"）的DSC热分析图。
[0021] 发明详述
[0022] 在第一方面，本发明提供N-(4_乙基苯基）-3-(羟基甲基）-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基）甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式。
[0023] 应理解，该化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃- 4-基）甲氧基)苯磺酰胺可以多种不同结晶形式存在。所述结晶形式包括溶剂化物(例如水 合物)和无水物形式。这些形式可使用多种常规分析技术表征和区分，包括，但不限于，X-射 线粉末衍射(XRPD)图、红外（IR)谱、拉曼光谱、差示扫描量热法(DSC)、热重量分析(TGA)和 固态核磁共振(SSNMR)。
[0024] 在一个实施方案中，提供N-(4_乙基苯基）-3-(羟基甲基）-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基）甲氧基)苯磺酰胺的无水结晶形式。
[0025] 在一个具体实施方案中，提供N-(4_乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四 氢-2H-吡喃-4-基）甲氧基)苯磺酰胺的无水结晶形式（"无水形式Γ )，其特征为具有与图1 所示基本相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，其中该XRPD图以2Θ角表示且使用铜Κα-辐射 和本文所述的步骤以衍射计获得，和/或具有与图2所示基本相同的差示扫描量热法(DSC) 热分析图，其中使用本文所述的步骤以每分钟15°的扫描速率进行DSC。无水形式1的XRH)显 示表1列表所提供的2Θ角峰，其具有在4.3±〇.1、8.6±〇.1和1〇.2±〇.1的特征20角峰。无水 形式1的DSC显示尖锐的熔融吸热，其起始温度为约90.8°C。
[0026] 在另一实施方案中，提供N-(4_乙基苯基）-3-(羟基甲基）-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基）甲氧基)苯磺酰胺的水合结晶形式。
[0027] 化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基）甲氧 基)苯磺酰胺的水合结晶形式包括半水合物、水合物(1:1化学计量)和二-水合物。
[0028] 在一个具体实施方案中，提供N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四 氢-2H-吡喃-4-基）甲氧基)苯磺酰胺的水合结晶形式（"水合物Γ)，其特征为具有与图3所 示基本相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图