制备4-[[(苯甲酰基)氨基]磺酰基]苯甲酰氯的方法和酰基氨磺酰基苯甲酰胺的制备
【专利说明】制备4-[[(苯甲酰基)氨基]磺酰基]苯甲酰氯的方法和酰基氨 磺酰基苯甲酰胺的制备
[0001 ]本发明涉及一种制备4-[[(苯甲酰基)氨基]磺酰基]苯甲酰氯的改进方法。
[0002] 更具体而言，本发明涉及一种制备4_[[ (2-甲氧基苯甲酰基)氨基]磺酰基]苯甲酰 氯的改进方法和其用于制备N-[4_(环丙基氨基甲酰基)苯基磺酰基]-2-甲氧基苯甲酰胺的 用途。
[0003] N-[4_(环丙基氨基甲酰基）苯基磺酰基]-2-甲氧基苯甲酰胺(N-[4_(环丙基氨基 甲酰基)苯基磺酰基]-邻甲氧基苯甲酰胺)也称作环丙磺酰胺(cyprosulfamide)。环丙磺酰 胺作为安全剂与一种除草剂或与多种不同的除草剂结合使用。安全剂用于改善所用除草剂 对于被处理的特定作物的作物植物的选择性。术语"选择性"是指除草剂的作物植物相容 性。
[0004] 文献W0 99/16744公开了酰基氨磺酰基苯甲酰胺衍生物和其制备及其作为安全剂 的用途。然而，W0 99/16744中所公开的制备方法涉及实验室规模且被发现不是特别适于所 述化合物的工业制备。
[0005] 从文献W0 2005/000797 A1可知同样已被开发用于工业规模制备酰基氨磺酰基苯 甲酰胺的两阶段法。除了非极性硅油外，推荐用于实施已知于W0 2005/000797 A1的方法的 溶剂为非极性和极性有机溶剂。
[0006] 明确提及的有机溶剂为脂族烃和芳族烃，即烷烃，例如庚烷、辛烷或烷基化的苯， 例如甲苯、二甲基苯(二甲苯）、三甲基苯或石蜡油。W02005/000797 A1也公开了卤代的脂族 烃，例如二氯甲烷或卤代的芳族烃，例如氯苯、二氯苯或卤代烷基苯，例如三氟甲苯。
[0007] 相反地，W0 2005/000797 A1中没有提及羧酸酯适合作为溶剂且因此想不到将其 用于实施两阶段法。也不会想到将酮类、乙酰胺类、腈类或醚类作为溶剂用于实施已知于W0 2005/000797 A1的两阶段法。基于W0 2005/000797 A1中所公开的其中仅使用了两种非极 性有机溶剂氯苯和甲苯的合成实施例，根据W0 2005/000797 A1的教导，氯苯和甲苯应被认 为是优选的溶剂。
[0008] 在制备4- [[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]磺酰基]苯甲酰氯的过程中，存在许多导致 产率降低或产率变化的原因。两个可能特别重要的原因将在下文阐述。
[0009] 第一个原因涉及不想要的二聚体的形成。仅在深入分析第一个合成步骤一一其用 于提供形成环丙磺酰胺所需的4_[[(2_甲氧基苯甲酰基)氨基]磺酰基]苯甲酰氯前体一一 之后，才发现用于合成所述前体的反应物一一即式（III)的邻甲氧基苯甲酸化合物和式 (IV)的4-氨磺酰基苯甲酸化合物一一没有完全转化，原因在于当使用氯苯溶剂时形成了二 聚体。
[0010] 第二个原因涉及其他问题，所述问题与在随后用于制备环丙磺酰胺安全剂的方法 步骤中使用在已知于W0 2005/000797 A1的方法中所制备的4-[[ (2-甲氧基苯甲酰基）氨 基]磺酰基]苯甲酰氯的情况下二聚体的形成有关。因此，在用于制备环丙磺酰胺的方法步 骤中用于合成前体的上述反应物的不完全转化促使了由活性环丙磺酰胺成分组成的不想 要的副产物的形成。
[0011] 另一不想要的副产物可能通过环丙磺酰胺与式（IV)的4-氨磺酰基苯甲酸化合物 的缩合形成。
[0012] 关于在氯苯中合成4-[[(2_甲氧基苯甲酰基）氨基]磺酰基]苯甲酰氯，W0 2005/ 000797 Al(实施例1)公开了93%的产率。虽然W0 2005/000797 A1的说明书的第6页第21-22行笼统地表明不想要的二聚体的形成也可通过W0 2005/000797 A1中公开的方法来避 免，但是没有给出与实施例1有关的二聚体形成程度的数据。
[0013] 然而，在实践中发现二聚体形成的问题通过现有技术已知的方法实际上不能最佳 程度地避免。例如，当以工业规模使用已知方法时，甚至发现式(II)的反应产物的过滤也存 在问题。另外，改进的方法相比于已知方法要具有增加的可靠性(robustness)的特征。可用 于工业规模的方法的可靠性是指例如在产物的量变化的情况下反应溶液的可滤性，以及在 反应完成时，要求即使长时间搅拌反应混合物，产率也不会显著降低。
[0014] 持续搅拌反应混合物的要求对于实现工业规模的反应来说并不是必须的。例如， 在实践中，在反应完成时将反应混合物再搅拌几小时例如过夜，仅仅由于技术原因是无法 避免的。在这种情况下，方法的可靠性是重要的。
[0015] 在这种背景下，本发明解决的问题是提供一种从式（III)的邻甲氧基苯甲酸和式 (IV)的4-氨磺酰基苯甲酸开始制备式(II)的4_[[(苯甲酰基)氨基]磺酰基]苯甲酰氯(酰胺 氯化物(amide chloride)化合物）的改进方法，其中改进的方法具有高稳定性并同时具有 高产率的特点。
[0016] 所述问题通过一种制备式（II)的4_[[(苯甲酰基)氨基]磺酰基]苯甲酰氯的方法 而解决，
[0017]
[0018] 其中RlaSRle基团和R2aSR2d基团各自独立地选自：氢々素；（Q-C6)-烷基；（Q-〇6)-卤代烷基；（〇1-〇6)-烷氧基；（〇3-〇7)-环烷基；（〇1-〇6)-烧硫基；（〇3-〇7)-环烧硫基；5 (0) q-(Q-C6)-烷基，其中q = 0、1或2; (Q-C6)-烷基羰基;-C0-芳基;氰基和硝基，或其中Rla 至Rle中任意两个相邻的基团形成-〇-CH2CH2-基团，
[0019] 所述方法从式(III)的化合物和式(IV)的化合物开始，
[0020]
[0021] 其中1^至1^基团各自定义如上
[0022]
(IV)
[0023] 其中1^至1?2(1基团各自定义如上，
[0024] 通过将作为反应物的式(III)和(IV)的化合物
[0025] -在选自非质子极性溶剂的溶剂中，或
[0026] -在包含至少一种选自非质子极性溶剂的溶剂的溶剂组合物中进行反应而进行。
[0027] 本发明涉及产率的优化和方法可靠性的改进。由于工业生产中相对大量的产物， 甚至仅很小的产率改进从经济学角度来说也具有非常重要的意义。从经济学角度来说，产 物纯度的改进也具有重要意义。因此，人们基本上一直在努力通过在工业活性成分制备中 改变所有反应参数来改进可在工业规模进行的方法。然而，参数的变化一一即使是系统过 程一一通常不是常规测试之事。事实上，方法的优化绝不仅是反复试验的过程。尤其是，特 定的溶剂组对化学反应的出乎意料的强烈影响仅能后见性地认识到并予以解释。
[0028] 因此，在与本发明有关的反应参数的变化中，仅后见性地才明了溶剂的选择出乎 意料地非常重要。溶剂的相关性通过比较反应的产率而变得特别清楚，所述反应使用不同 溶剂并长时间持续搅拌相应的反应溶液。
[0029] 还发现，当使用现有技术中特别适用于4_[[(2_甲氧基苯甲酰基)氨基]磺酰基]苯 甲酰氯的制备的两种溶剂甲苯和氯苯时，形成了比当使用根据本发明所用的一种非质子溶 剂时更多的二聚体。纵览表1，使用非质子极性溶剂的优点是显而易见的。
[0030] 特别出乎意料的是，通过将溶剂换成非质子极性溶剂，还可同时避免各种与二聚 体形成相关的问题。
[0031] 随后的问题包括在酰胺氯化物阶段的过滤问题，即，实践中发现对在4_[[(2_甲氧 基苯甲酰基)氨基]磺酰基]苯甲酰氯的制备中产生的反应溶液进行过滤是困难的。
[0032] 另一问题是，在酰胺氯化物制备阶段和环丙磺酰胺制备阶段的产率均降低，且两 种产物的品质（即，纯度)同时劣化。
[0033] 这些问题可通过使用非质子极性溶剂而避免。
[0034] 非质子极性(偶极)溶剂为具有以下特征的化合物:其不会消去任何质子且同时为 极性的。
[0035] 从形式上说，尽管羧酸酯有极性，但是其在文献中也被划分为非质子非极性溶剂。 因此，结合本发明，为清楚起见，在本发明的情况下认为羧酸酯、尤其是丙酸酯和乙酸酯(例 如乙酸异丙酯），属于非质子极性溶剂组。相反地，尽管氯苯溶剂具有高的偶极矩，但是其在 水中是疏水的并因此几乎不溶，即，氯苯为非极性的。甲苯也属于非极性溶剂组。
[0036] 本发明的核心涉及以下发现:在酰胺氯化物制备中特定的非质子且同时为极性的 溶剂抑制二聚体的形成，从而可通过改进的反应方案以较高产率获得式(II)的化合物。
[0037] 适于作为本发明溶剂的非质子极性化合物必须为化学稳定的且可蒸馏的，并且还 应具有200以下的分子质量(分子量）。由于分子量的上限，这些溶剂具有相对较低的沸点的 特征。因此，有用溶剂的选择同时确定了反应温度的上限。该温度上限同时产生了安全防护 功能并在就反应方案而言的技术规模和工业规模制备过程的实施中构成了另一优点。
[0038] 本发明的方法优选可用于制备这样的式（II)的化合物，其中1^至1^和1?23至1?2(1基 团各自独立地选自：
[0039] 氢、氟、氯、溴，
[0040] (Q-C6)-烷基，其中所述烷基为支链或非支链的且为未取代的或被一个或多个选 自以下的取代基取代：（C1-C4) -烷氧基和(C3-C7)-环烷基，
[0041] (Q-C6)-卤代烷基，其中所述烷基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基 取代:氟、氯、溴和碘，
[0042] (C3-C7)_环烷基，其中所述环烷基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基 取代：（C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷氧基，
[0043] (Q-C6)-烷氧基，其中所述烷氧基为支链或非支链的且为未取代的或被一个或多 个选自以下的取代基取代"&-C4)-烷氧