4-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-羟基丁酸的两种对映异构体的新合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及手性化合物的合成方法，具体地指一种4-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-径 基下酸的两种对映异构体的新合成方法。
【背景技术】
[0002] 新化合物片段(R)-4-(4-(苯甲氧基）苯基)-2-径基下酸和（S)-4-(4-(苯甲氧基） 苯基）-2-苄基径基下酸为很多药物分子的中间体，但是世界上对其还没有进行过合成研 究。目前世界上与其相似的分子只有手性中屯、消旋的产物。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的就是要克服现有技术所存在的不足，提供一种4-(4-(苯甲氧基)苯 基)-2-径基下酸的两种对映异构体的新合成方法，对(R)-4-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-径基 下酸和（S)-4-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-苄基径基下酸进行了合成，旨在解决现有世界上没 有其二者的不对称合成。
[0004] 为实现上述目的，本发明所设计的4-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-径基下酸的两种对 映异构体的新合成方法，W对径基苯甲醒为原料在碳酸钟节漠的条件下得到化合物3,经棚 氨化钢还原得到化合物4,然后在氨漠酸二氯甲烧条件下得到漠代物5,再通过=苯基麟和 四氨巧喃反应得到化合物6;W(R)-( + )-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醒为原料，在下基 裡参与下与化合物6反应得到化合物7,然后经碳酸氨钢条件，经钮碳加氨还原双键得到化 合物8,在甲醇和对甲苯横酸条件下脱除丙叉保护基得到化合物9,在=乙胺和=苯基氯甲 烧条件下得到化合物10,经氨化钢和节漠参与反应得到化合物11，在甲醇和二氯甲烧为溶 剂，与对甲苯横酸反应得到化合物12,后在有醋酸二舰苯参与的条件下经2,2,6,6-四甲基 赃晚氧化物氧化得到化合物1，即（S)-4-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-苄基径基下酸；
[0005] 将化合物1上甲醋保护得到化合物13,通过钮碳加氨脱除苄基保护基得到化合物 14,利用碳酸钟条件给酪径基上苄基保护得到化合物15,再与对硝基苯甲酸通过mis化nobu 反应得到化合物16,在碳酸钟条件下水解得到化合物17,然后通过氨氧化裡水解得到径基 酸化合物2,即（R)-4-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-径基下酸；
[0006] 反应路线如下：
[0007]
[0009] 本发明中，所述(S)-4-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-苄基径基下酸的合成方法，具体包 括如下步骤：
[0010] 1)将对径基苯甲醒溶解在乙腊中，冷却至零度，加入碳酸钟，揽拌十分钟，加入节 漠和四下基舰化锭，升至室溫揽拌；用氯化锭饱和溶液泽灭反应，用乙酸乙醋萃取，有机相 经饱和食盐水洗涂后用无水硫酸钢干燥，得到化合物3;
[0011] 2)将化合物3溶解在甲醇中，冷却至零度，加入棚氨化钢，揽拌半小时，除去有机溶 剂，用乙酸乙醋萃取，有机相经饱和食盐水洗涂后用无水硫酸钢干燥，得到化合物4;
[0012] 3)将化合物4溶解在二氯甲烧中，冷却至零度，加入氨漠酸，升至室溫揽拌四小时， 用二氯甲烧萃取，有机相经碳酸氨钢饱和溶液，饱和食盐水洗涂后用无水硫酸钢干燥，旋蒸 除去有机溶剂得漠代物5;
[0013] 4)将漠代物5溶解在四氨巧喃中，加入=苯基麟，升溫至回流，反应完毕后冷却至 室溫，过滤后将滤渣干燥得化合物6;
[0014] 5)将化合物6溶解在四氨巧喃中，冷却至零度，加入正下基裡，零度揽拌半小时，加 入(R)-( + )-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醒，零度揽拌，待反应完毕后过滤，将滤液用乙 酸乙醋萃取，有机相经饱和食盐水洗涂后用无水硫酸钢干燥，再旋蒸除去有机溶剂，经快速 硅胶柱纯化后得化合物7;
[001引6)将化合物7溶解在乙酸乙醋中，加入碳酸氨钢和钮碳，将反应瓶中的空气全部置 换成氨气，室溫下揽拌一小时，过滤，将有机溶剂除去，经快速硅胶柱纯化后得到化合物8;
[0016] 7)将化合物8溶解在甲醇中，冷却至零度，加入对甲苯横酸，升至室溫，揽拌过夜， 除去有机溶剂，用乙酸乙醋萃取，有机相经饱和食盐水洗涂后用无水硫酸钢干燥，再旋蒸除 去有机溶剂得到化合物9;
[0017] 8)将化合物9溶解在二氯甲烧中，冷却至零度，加入=乙胺和=苯基氯甲烧，升至 室溫揽拌四小时；用二氯甲烧萃取，有机相经饱和食盐水洗涂后用无水硫酸钢干燥，再旋蒸 除去有机溶剂，经快速硅胶柱纯化后得化合物10;
[001引9)将化合物10溶解在四氨巧喃中，冷却至零度，加入氨化钢，零度揽拌半小时，加 入节漠，升至室溫揽拌;待反应完毕后，除去有机溶剂，用乙酸乙醋萃取，有机相经饱和食盐 水洗涂后用无水硫酸钢干燥，再旋蒸除去有机溶剂，经快速硅胶柱纯化后得化合物11;
[0019] 10)将化合物11溶解在二氯甲烧和甲醇的混合溶剂中，冷却至零度，加入对甲苯横 酸，升至室溫揽拌四小时，用乙酸乙醋萃取，有机相经饱和食盐水洗涂后用无水硫酸钢干 燥，再旋蒸除去有机溶剂，经快速硅胶柱纯化后得化合物12;
[0020] 11)将化合物12溶解在二氯甲烧中，冷却到零度，加入水和醋酸二舰苯，加入2,2， 6，6-四甲基赃晚氧化物，升至室溫避光揽拌，用二氯甲烧萃取，有机相经饱和食盐水洗涂后 用无水硫酸钢干燥，再旋蒸除去有机溶剂，快速硅胶柱纯化后得化合物1，即（S)-4-(4-(苯 甲氧基)苯基)-2-苄基径基下酸。
[0021] 本发明中，所述(R)-4-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-径基下酸的合成方法，具体包括如 下步骤：
[0022] 1)将化合物1溶解在N，N-二甲基甲酯胺中，冷却至零度，加入碳酸钟和舰甲烧，升 至室溫揽拌；除去有机溶剂后用乙酸乙醋萃取剩余部分，有机相经饱和食盐水洗涂后用无 水硫酸钢干燥，再除去有机溶剂得到化合物13;
[0023] 2)将化合物13溶解在乙酸乙醋中，加入钮碳之后，将反应瓶中的空气置换成氨气， 室溫揽拌1~2小时;反应溶液通过快速过滤之后除去有机溶剂得到化合物14;
[0024] 3)将化合物14溶解在乙腊中，冷却至零度，加入碳酸钟，揽拌10~30分钟之后，加 入节漠和四下基舰化锭，升至室溫揽拌;通过饱和氯化锭溶液泽灭反应;通过乙酸乙醋萃 取，有机相经饱和食盐水洗涂后用无水硫酸钢干燥，再除去有机溶剂，得到化合物15;
[0025] 4)将化合物15、对硝基苯甲酸和=苯基麟加入到反应瓶中，加入四氨巧喃干燥后 再加入四氨巧喃做溶剂，冷却至零度，加入偶氮二甲酸二乙醋，升至室溫揽拌;通过乙酸乙 醋萃取，有机相经饱和食盐水洗涂后用无水硫酸钢干燥，再除去有机溶剂，经快速硅胶柱纯 化后得化合物16;
[0026] 5)将化合物16溶解在甲醇中，冷却至零度，加入碳酸钟，升至室溫揽拌;通过乙酸 乙醋萃取，有机相经饱和食盐水洗涂后用无水硫酸钢干燥，再除去有机溶剂，经快速硅胶柱 纯化后得化合物17;
[0027] 6)将化合物17溶解在由四氨巧喃、甲醇和水组成的混合溶剂中，冷却至零度，加入 氨氧化裡，升至室溫，揽拌=小时；通过乙酸乙醋萃取，有机相经饱和食盐水洗涂后用无水 硫酸钢干燥，再除去有机溶剂，经快速硅胶柱纯化后的化合物2,即（R)-4-(4-(苯甲氧基)苯 基)-2-径基下酸。
[0028] 本发明的有益效果在于:R)-4-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-径基下酸和(S)-4-(4-(苯 甲氧基)苯基)-2-苄基径基下酸，其二者具有很好的结构构型，是很多药物分子的中间体。 由于两者构型十分相似，本发明研究出了一种合成方法，利用不对称合成方法，一条路线对 两个分子进行了合成，填补了运一块的空白，为日后科学研究提供了方便。
【具体实施方式】
[0029] 为了更好地解释本发明，W下结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。应 当理解，此处所描述的具体实施例仅用W解释本发明，并不用于限定本发明。
[0030] 实施例1
[0031] (S)-4-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-苄基径基下酸的合成方法，具体包括如下步骤：
[0032] 1)化合物3的合成
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