一种austrodoral和austrodoric acid的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种austrodoral和austrodoric acid的合成方法。
【背景技术】
[0002]海洋蔽类天然产物austrodoral和austrodoric acid(见附图)是2003年从南极洲的特拉诺瓦湾中的A.kerguelenensis中分离提取出来的代谢产物，具有親新的碳骨架(Tetrahedron letters , 2003 , 44，1495-1498)。海洋蔽类天然产物austrodoral和austrodoric acid同属于austrodorane类天然产物，具有抗真菌、抗微生物、抗食性以及抗肿瘤等活性(Tetrahedron，2007, 63，11943-11951)。海洋蔽类天然产物austrodoral和austrodoric acid在海洋生物体中含量很少、难分离，探索一种合适的合成方法显得尤为必要，有利于进一步研究其生物特征。
[0003]目前对于海洋蔽类天然产物austrodoral和austrodoric acid的合成方法报道较少，且大部分都存在着合成路线较长、起始原料或反应试剂昂贵、收率低、实验操作繁琐等弊端。因此开发一种操作简便、成本低廉、适合工业化生产的海洋萜类天然产物austrodoral和austrodoric acid的化学合成方法尤为必要。本发明报道的海洋蔽类天然产物austrodoral和austrodoric acid合成方法具有反应步骤少、操作简便、产物选择性好、适合工业化生产等优点。
[0004]陆地蔽类天然产物8-6口:[-11-1101(11'；[1]1&11-9-0116于1991年首次从穆尔加岛的两种不同种类的Acacia aneura中分离提取出来(Australian Journal of Chemistry, 1991,44，123-127)，是一种重要的药物中间体，因此需要探索其合成路线。
【发明内容】
[0005]本发明目的在于提供一种萜类天然产物的制备方法。该方法反应步骤少、收率高、适合工业化生产。
[0006]1.为实现上述目的，本发明包括以下步骤(见附图):
a)倍半萜烯醇化合物I经过臭氧化反应合成倍半萜邻二醇化合物2;
b)倍半萜邻二醇化合物2在化学计量的三氟化硼乙醚的作用下进行pinacol重排反应，生成陆地蔽类天然产物8-ep1-ll-nordriman-9_one(见附图)；
c)倍半萜邻二醇化合物2在催化量的三氟化硼乙醚的作用下进行pinacol重排反应，生成海洋蔽类天然产物austrodoral (见附图)；
d)海洋萜类天然产物austrodoral经氧化反应，制备海洋萜类天然产物austrodoricacid(见附图)。
[0007]2.所述步骤a优化方案:在以倍半萜烯醇化合物I为原料合成倍半萜邻二醇化合物2的反应过程中，优先选择反应溶剂为二氯甲烷，优先选择温度为-80 °(:至40 °C，优先选择反应时间为1-3小时，优先选择臭氧(O3)为氧化剂，优先选择硼氢化钠和四氢铝锂等为还原剂。
[0008]3.所述步骤b优化方案:倍半萜邻二醇化合物2在2当量的三氟化硼乙醚作用下合成陆地蔽类天然产物8-ep1-ll-nordriman-9-one的反应，优先选择二氯甲烧为反应溶剂，优先选择反应温度为O °(:至40 °C，优先选择反应时间为0.5-3小时。
[0009]4.所述步骤c优化方案:倍半萜邻二醇化合物2在0.1当量的三氟化硼乙醚的作用下经过pinacol重排反应合成海洋蔽类天然产物austrodoral，该反应体系优先选择二氯甲烷为反应溶剂，反应温度为室温，反应时间优先选择0.5-3小时。
[ΟΟ?Ο] 5.所述步骤d优化方案:以海洋蔽类天然产物austrodoral为原料制备海洋蔽类天然产物austrodoric acid的氧化反应体系，优先选择丙酮为反应溶剂，优先反应温度为O°(:至40 °C，优先选择反应时间为0.5-3小时，优先选择氧化剂为Jones试剂、氧气(02)、二氧化猛(Μηθ2)等。
[0011 ]与现有的天然产物的合成方法相比，本发明有以下特点:
1.以已知的倍半萜烯醇化合物I为起始原料，步骤少，产率相对比较理想，成本降低，适合大批量生产；
2.本发明合成路线反应条件比较容易控制，容易实施。
【附图说明】
[0012]附图:本发明具体合成路线图。
【具体实施方式】
[0013]实施例1:倍半萜邻二醇化合物(2，见附图)的合成。
[0014]在-78 °(:下，首先将444 mg倍半萜烯醇化合物(I，见附图，2.0 mmol)溶于10 mL二氯甲烷中，并向反应体系中通入臭氧至其变为蓝色;然后向其中通入N2将残留在反应体系的臭氧排出反应体系；最后向反应体系中加入NaBH4( 6.0 mmol),缓慢升温至室温，搅拌2- 3小时;TLC检测反应结束，加入5 mL稀盐酸淬灭反应，反应液用二氯甲烷萃取(15 mL X 3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯，得白色固体452 mg，收率为100%ο
[0015]实施例2:海洋蔽类天然产物austrodoral(见附图)的合成。
[0016]取226 mg倍半蔽邻二醇化合物(2，1.0 mmol)溶于5mL二氯甲烧中，加入0.1 mmol三氟化硼乙醚，室温下搅拌反应12小时，TLC检测反应结束，加入10 mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，反应液用二氯甲烷萃取(15 mL X 3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯，得无色油状物austrodoral 177 mg，收率为85%。核磁共振氢谱1H-NMR (400 MHz ,CDCl3) δ: 0.83 (3Η, s), 0.85 (3H, s), 0.86 (3H, s), 0.94 (1H, ddd, J = 4.0,
13.0,13.0 Hz),1.01 (3H, s)， 1.16 (1H, dt, J = 4.0, 13.0 Hz), 1.22 (1H, dd, J=7.5, 12.5 Hz), 1.27 (1H, ddd, J = 2.5, 11.0, 13.0 Hz), 1.33-1.51 (3H, m)，1.52-1.70 (3H, m), 2.13 (1H, ddd, J = 6.0, 9.5, 13.0 Hz), 9.65 (1H, s).0.98(d, 3H, J = 6.4 Hz)，0.93 (s, 3H)，0.88 (s, 3H);核磁共振碳谱 13C 匪R (100MHz, CDCl3) δ 15.9, 16.5, 19.5, 21.4， 21.4， 28.5, 33.1, 33.2, 33.6, 41.1,46.6, 54.7, 58.3, 207.9。
[0017]实施例3:陆地蔽类天然产物8-ep1-ll-nordriman-9_one (见附图)的合成。
[0018]取226 mg倍半萜邻二醇化合物(2，见附图，1.0 mmol)溶于5 mL二氯甲烷中，加入2.0 mmol的三氟化硼乙醚，室温下搅拌反应2小时，TLC检测反应结束。加入10 mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，反应液用二氯甲烷萃取(15 mL X 3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯，得无色固体8-ep1-ll-nordriman-9-one 198 mg，收率为95%。核磁共振氢谱 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.68 (m, 1H) , 2.10 (ddd, 1H, J =3.2Hz, J = 6.3Hz, J = 14.0Hz) ， 1.72 (m, 1H) ， 1.57 (m, 4H) ， 1.40 (d, 1H, J=13.5Ηζ) ， 1.23 (m, 3H) ， 1.14 (s, 3H) ， 1.09 (m, 1H) ， 0.98 (d, 3H, J =6.4Ηζ)，0.93 (s, 3Η)，0.88 (s, 3Η);核磁共振碳谱 13C 匪 R (100 MHz, CDCl3)216.8, 54.2, 48.8, 41.5， 39.9, 35.7, 34.2, 33.2, 33.0, 22.0, 21.3， 18.7,
18.1,15.0ο
[0019]实施例4:海洋蔽类天然产物austrodoric acid (见附图)的合成。
[0020]取208mg austrodoral(见附图，I.0 mmol)溶于5 mL二氯甲烧中，加入0.4 mLJones试剂，在40 ° C下搅拌反应3小时，TLC检测反应结束。加入I mL稀盐酸淬灭反应，反应液用二氯甲烷萃取(20 mL X 3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯，得淡黄色固体173 mg，收率为77%。
[0021]本发明涉及倍半萜烯醇的选择性臭氧化反应、倍半萜邻二醇的选择性重排反应、海洋萜类天然产物austrodoral的氧化反应等3步反应，合成一种萜类天然产物。上述具体实施举例仅是本发明的较佳实例而已，并非是对本发明作其它形式的限制。
【主权项】
1.一种萜类天然产物的制备方法，其特征在于，包括以下合成步骤(见附图): a)倍半萜烯醇化合物1经过臭氧化反应合成倍半萜邻二醇化合物2; b)倍半萜邻二醇化合物2在化学计量的三氟化硼乙醚的作用下进行pinacol重排反应，生成陆地蔽类天然产物8-ep1-ll-nordriman-9-one(见附图)； c)倍半萜邻二醇化合物2在催化量的三氟化硼乙醚的作用下进行pinacol重排反应，生成海洋蔽类天然产物austrodoral (见附图)； d)海洋萜类天然产物austrodoral经氧化反应，制备海洋萜类天然产物austrodoricacid(见附图)。2.根据权利要求1所述，在以倍半萜烯醇化合物I为原料合成倍半萜邻二醇化合物2的反应过程中，优先选择反应溶剂为二氯甲烷，优先选择温度为-80 °(:至40 °C，优先选择反应时间为1-3小时，优先选择臭氧(O3)为氧化剂，优先选择硼氢化钠和四氢铝锂等为还原剂。3.根据权利要求1所述，倍半萜邻二醇化合物2在2当量的三氟化硼乙醚作用下合成陆地蔽类天然产物8-ep1-l l-nordriman-9-one的反应，优先选择二氯甲烧为反应溶剂，优先选择反应温度为O ℃至40 °C，优先选择反应时间为0.5-3小时。4.根据权利要求1所述，倍半萜邻二醇化合物2在0.1当量的三氟化硼乙醚的作用下经过pinacol重排反应合成海洋蔽类天然产物austrodoral，该反应体系优先选择二氯甲烧为反应溶剂，反应温度为室温，反应时间优先选择0.5-3小时。5.根据权利要求1所述，以海洋萜类天然产物austrodoral为原料制备海洋萜类天然产物austrodoric acid的氧化反应体系，优先选择丙酮为反应溶剂，优先反应温度为O ℃至.40 °C，优先选择反应时间为0.5-3小时，优先选择氧化剂为Jones试剂、氧气(02)、二氧化锰(MnO2)等。
【专利摘要】本发明涉及一种海洋萜类天然产物austrodoral、austrodoric？acid和陆地萜类天然产物8-<i>epi</i>-11-nordriman-9-one的合成方法，属于化学合成领域。本发明通过倍半萜烯醇的选择性臭氧化反应制备倍半萜邻二醇，再通过倍半萜邻二醇的选择性重排反应分别合成陆地萜类天然产物8-<i>epi</i>-11-nordriman-9-one和海洋萜类天然产物austrodoral，通过austrodoral的氧化反应合成海洋萜类天然产物austrodoric？acid。本发明具有生产成本低，工艺条件简单，易控制，适合工业化生产，总收率高等特点。
【IPC分类】C07C51/16, C07C45/52, C07C47/347, C07C61/13, C07C49/447
【公开号】CN105669440
【申请号】CN201610106706
【发明人】王军利, 吴彦超, 李超逸, 王龙飞, 张振国, 戴春阳, 沈至仑, 李惠静
【申请人】哈尔滨工业大学（威海）
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2016年2月27日